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KI696

MCE 國際站：KI696

品牌：MedChemExpress (MCE)

貨號：HY-101140

CAS：1799974-70-1

純度：99.26%

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：KI696 是一種干擾 Keap1/NRF2 相互作用的高親和力探針。KI696 是有效、選擇性的 KEAP1/NRF2 相互作用抑制劑。

生物活性：KI696 是一種高親和力探針，可破壞 Keap1/NRF2 相互作用。 KI696 是一種有效的選擇性KEAP1/NRF2 相互作用抑制劑^[1]。 IC50 和目標：目標：Keap1-NRF2^[1] 體外： KI696（化合物 7）對 KEAP1 Kelch 結構域表現(xiàn)出非常高的親和力(ITC K_d=1.3 nM 除了有機陰離子轉運多肽 1B1 (OATP1B1) (IC₅₀=2.5 μM)，膽汁鹽輸出泵 BSEP (IC ₅₀=4.0 μM)和磷酸二酯酶PDE3A (IC₅₀=10 μM)，未觀察到明顯的交叉反應。未觀察到對BEAS-2B細胞的細胞毒性濃度高達 10 μM 的 KI696。KI696 增加正常人支氣管上皮細胞中的 NRF2 核轉位。KI696 增加轉染非靶向 siRNA 的 NHBE 細胞中 NRF2 依賴基因 NQO1 和 GCLM 的 mRNA 表達，同時 NRF2 基因沉默顯著降低化合物活性。KI696 以依賴于 NRF2 的方式增加 NQO1 活性。用 1 μM KI696 預處理細胞時，用 tBHP 處理顯然對細胞健康和外觀有不利影響在暴露于 tBHP 之前，細胞形態(tài)與 DMSO 控制一致。 KI696 誘導 COPD 患者來源的支氣管上皮細胞中 NRF2 調控基因的表達^[1]。 體內： KI696 以一定劑量誘導 Nqo1、Ho-1、Txnrd1、Srxn1、Gsta3、Gclc 基因的表達依賴方式，最-低增加 37-(Nqo1)、17-(Ho-1)、9-(Txnrd1)、28-(Srxn1)、15-(Gsta3) 和 13-fold (Gclc) 發(fā)生在50 μmol/kg 劑量。 EC₅₀ 值分別為 44.0、25.7、42.6、33.8、28.4 和 44.1 μmol/kg，平均 EC₅₀ 值為 36.4±3.4 μmol/kg。 KI696 減輕臭氧誘導的肺部炎癥。 KI696 可恢復臭氧引起的肺部 GSH 水平下降。 KI696 通過 IV 輸注以 10、35 和 50 μmol/kg 的劑量給予大鼠，在 6 小時輸注期間，血液中的穩(wěn)態(tài)化合物濃度分別為 407±44 nM、946±50 nM 和 1437±186 nM時期。給藥后 24 小時暴露于臭氧會顯著降低肺部抗氧化分子 GSH 的水平，而 KI696 會以劑量依賴性方式恢復 GSH^[1]。

體外：KI696（化合物 7）對 KEAP1 Kelch 結構域 (ITC Kd=1.3 nM) 表現(xiàn)出非常高的親和力，但有機陰離子轉運多肽 1B1 (OATP1B1) (IC50=2.5 µM)、膽汁鹽輸出泵 BSEP (IC50=4.0 µM) 和磷酸二酯酶 PDE3A (IC50=10 µM) 除外，未觀察到顯著的交叉反應性。在濃度高達 10 µM 時，KI696 對 BEAS-2B 細胞無細胞毒性。KI696 增加正常人支氣管上皮細胞中的 NRF2 核易位。KI696 增加轉染非靶向 siRNA 的 NHBE 細胞中 NRF2 依賴性基因 NQO1 和 GCLM 的 mRNA 表達，而 NRF2 基因沉默則顯著降低化合物活性。KI696 增加NRF2 依賴方式。用 tBHP 處理顯然對細胞健康和外觀有不利影響，而在暴露于 tBHP 之前用 1 µM KI696 對細胞進行預處理可保持與 DMSO 對照一致的細胞形態(tài)。KI696 誘導 COPD 患者來源的支氣管上皮細胞中 NRF2 調控基因的表達[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

體內：KI696 以劑量依賴性方式誘導 Nqo1、Ho-1、Txnrd1、Srxn1、Gsta3、Gclc 基因的表達，在 50 µmol/kg 劑量下，與載體對照相比，最-低增加量分別為 37-(Nqo1)、17-(Ho-1)、9-(Txnrd1)、28-(Srxn1)、15-(Gsta3) 和 13-倍 (Gclc)。EC50 值分別為 44.0、25.7、42.6、33.8、28.4 和 44.1 µmol/kg，平均 EC50 值為 36.4±3.4 µmol/kg。KI696 可減輕臭氧引起的肺部炎癥。KI696 可恢復臭氧引起的肺 GSH 水平下降。 KI696 以 10、35 和 50 µmol/kg 的劑量靜脈輸注給大鼠，在 6 小時輸注期內，血液中的穩(wěn)態(tài)化合物濃度分別為 407±44 nM、946±50 nM 和 1437±186 nM。給藥后 24 小時暴露于臭氧會導致肺中抗氧化分子 GSH 水平顯著下降，而 KI696 會以劑量依賴性方式恢復該水平[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

動物實驗：大鼠[1] 為檢驗 KI696 在氧化應激條件下的作用，給大鼠靜脈輸注 35 µmol/kg KI696（基因表達的近似平均 EC50 值），持續(xù) 6 小時，24 小時后暴露于臭氧（1 ppm，持續(xù) 3 小時）。在終止臭氧暴露后 15 分鐘，測量支氣管肺泡灌洗液 (BAL) 中的總細胞數、中性粒細胞數和單核細胞數[1]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：將 BEAS-2B 細胞接種在 384 孔黑色透明底板中，并孵育過夜（37°C，5% CO2）。第 2 天，將板離心，并將 50 nL 化合物 (KI696) 或對照加入細胞中，孵育 48 小時。第 4 天，從板中吸出培養(yǎng)基，并使用 1X 裂解緩沖液和完-全、微量、不含 EDTA 的蛋白酶抑制劑制成粗細胞裂解物。裂解后，將板在室溫下孵育 20 分鐘，并制備 MTT 混合物以測量 NQO1 活性。在 Envision 平板讀數器上分析樣品，以 10 分鐘為間隔，在 570 nm 處讀取吸光度，進行五次單獨讀數。通過動力學測量產物形成，并通過繪制吸光度變化與對數 [化合物] 的關系圖，然后進行 4 參數擬合[1]，計算出 NQO1 比活性誘導的 pEC50。 MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

激酶實驗：使用基于熒光偏振的競爭試驗在黑色 384 孔微孔板中測定 Kelch 結構域-NRF2 相互作用的抑制情況。每個孔含有 2 nM 5'-TAMRA-NRF2 肽 (AFFAQLQLDEETGEFL) 和 7 nM 人類 KEAP1 (殘基 321-609)，溶于 50 µL 試驗緩沖液 (50 mM Tris-HCl pH 8.0、100 mM NaCl、5 mM MgCl2、2 mM 3-[(3-膽酰胺丙基)二甲氨]-1-丙磺酸鹽 (CHAPS)、1 mM DTT、0.005% BSA、1% DMSO)。室溫下放置 1 小時后，使用 BMG Pherastar FS 平板讀數器測量熒光偏振 (激發(fā) 485 nm/發(fā)射 520 nm)。 IC50 值是通過將數據擬合到四參數邏輯擬合[1] 來確定的。MCE 尚未獨立確認這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：Target: Keap1-NRF2[1]

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參考文獻：

[1]. Davies TG, et al. Monoacidic Inhibitors of the Kelch-like ECH-Associated Protein 1: Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (KEAP1:NRF2) Protein-Protein Interaction with High Cell Potency Identified by Fragment-Based Discovery. J Med Chem. 2016 Apr 28;59(8):3991-4006.