關鍵詞：制藥、潔凈區(qū)霉菌污染、殺霉菌消毒劑、潔凈區(qū)浮游菌沉降菌控制與霉菌污染分析、GMP車間消毒劑、進口殺孢子劑、實驗室微生物、物表、潔凈室輪替消毒滅菌、殺芽孢劑、去除管道生物膜、純化水系統(tǒng)、不可接受微生物、BCC、洋蔥伯克霍爾德菌、皮氏羅爾斯頓菌。

一、引言

在生物制藥領域，潔凈區(qū)和實驗室的環(huán)境質(zhì)量直接關系到藥品的質(zhì)量和安全性。霉菌作為一種常見的微生物污染源，其存在可能對藥品生產(chǎn)過程和最終產(chǎn)品造成嚴重影響。霉菌不僅會污染產(chǎn)品，還可能產(chǎn)生有害的代謝產(chǎn)物，威脅患者的健康。因此，深入探討藥企環(huán)境中霉菌的評估、控制以及相應的消毒解決方案具有重要的現(xiàn)實意義。

二、藥企環(huán)境中發(fā)現(xiàn)霉菌如何評估產(chǎn)品

（一）霉菌污染對產(chǎn)品的影響

霉菌污染藥品后，可能導致藥品的物理、化學和生物學性質(zhì)發(fā)生改變。例如，霉菌的生長可能會改變藥品的外觀，使其出現(xiàn)變色、斑點或異味；霉菌產(chǎn)生的酶類物質(zhì)可能分解藥品中的有效成分，降低藥品的療效；某些霉菌還會產(chǎn)生毒素，如黃曲霉毒素等，這些毒素具有強烈的致癌、致畸和致突變作用，嚴重危害患者的健康。

（二）評估產(chǎn)品的方法

1. 微生物限度檢查

   ：按照藥典規(guī)定的方法，對藥品進行微生物限度檢查。通過培養(yǎng)基培養(yǎng)，檢測藥品中霉菌的數(shù)量，判斷是否符合規(guī)定的標準。如果霉菌數(shù)量超標，則說明產(chǎn)品可能受到霉菌污染。

2. 化學分析

   ：采用化學分析方法，檢測藥品中是否含有霉菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，如有機酸、酶類等。這些代謝產(chǎn)物的存在可能表明藥品已經(jīng)受到霉菌污染。

3. 穩(wěn)定性研究

   ：對受霉菌污染的藥品進行穩(wěn)定性研究，觀察其在不同儲存條件下的質(zhì)量變化情況。通過比較污染前后藥品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，評估霉菌污染對藥品質(zhì)量的影響程度。

（二）潔凈區(qū)環(huán)境霉菌污染評估流程

1. 確定污染范圍

   ：首先，通過調(diào)查和檢測，確定霉菌污染的具體范圍，包括受污染的區(qū)域、設備、物料等。了解霉菌污染的傳播途徑和可能影響的產(chǎn)品批次。

2. 評估產(chǎn)品暴露程度

   ：分析受污染區(qū)域的產(chǎn)品生產(chǎn)情況，確定哪些產(chǎn)品可能暴露在霉菌污染環(huán)境中?？紤]產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)時間、包裝形式等因素，評估產(chǎn)品受到霉菌污染的可能性。

3. 微生物檢測

   ：對可能受污染的產(chǎn)品進行微生物檢測，包括霉菌和細菌的檢測。采用合適的檢測方法，如直接接種法、薄膜過濾法等，檢測產(chǎn)品中的微生物數(shù)量和種類。

4. 產(chǎn)品質(zhì)量評估

   ：結(jié)合微生物檢測結(jié)果、產(chǎn)品的質(zhì)量標準和穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，評估霉菌污染對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。如果檢測結(jié)果顯示產(chǎn)品中霉菌數(shù)量超過標準限度，或者霉菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可能影響產(chǎn)品的安全性和有效性，應判定產(chǎn)品不合格。

5. 風險評估

   ：除了微生物檢測外，還應進行風險評估，考慮霉菌污染可能帶來的潛在風險。例如，對于注射劑等無菌制劑，即使微生物檢測結(jié)果未超標，但由于霉菌污染可能導致嚴重的感染風險，也應謹慎評估產(chǎn)品的安全性。

（三）評估結(jié)果的處理

根據(jù)評估結(jié)果，如果產(chǎn)品被判定為受到霉菌污染且不符合質(zhì)量標準，應立即采取措施進行處理。對于尚未出廠的產(chǎn)品，應進行隔離、銷毀或返工處理；對于已經(jīng)出廠的產(chǎn)品，應啟動召回程序，確保患者的用藥安全。同時，應對污染原因進行深入調(diào)查，采取有效的預防措施，避免類似事件再次發(fā)生。

三、制藥潔凈區(qū)允許霉菌存在嗎？

潔凈區(qū)通常不允許霉菌存在。根據(jù)GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）的要求，潔凈區(qū)的微生物負荷必須控制在可接受的范圍內(nèi)，以防止污染藥品和影響產(chǎn)品質(zhì)量。以下是潔凈區(qū)不允許霉菌存在的幾個關鍵原因：

1. 微生物污染：霉菌的存在可能意味著環(huán)境控制失效，可能導致微生物污染，影響產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)環(huán)境的穩(wěn)定性。

2. 產(chǎn)品質(zhì)量影響：即使是非無菌生產(chǎn)的藥品，一旦受到霉菌污染，可能會影響藥品的有效性、穩(wěn)定性甚至安全性。

3. 生產(chǎn)環(huán)境穩(wěn)定性：霉菌的生長如果不加以控制，可能會逐漸擴散，影響整個潔凈區(qū)的微生態(tài)環(huán)境，進而干擾生產(chǎn)設備的正常運行，增加設備的維護成本。

尤其是對于無菌藥品的生產(chǎn)區(qū)域。因為霉菌具有較強的生存能力和繁殖能力，一旦在潔凈區(qū)內(nèi)滋生，很難清除，會對藥品生產(chǎn)造成嚴重的威脅。

（一）潔凈區(qū)的定義和要求

潔凈區(qū)是指需要對塵粒及微生物數(shù)量進行控制的房間（區(qū)域），其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用應當能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留。在生物制藥行業(yè)中，潔凈區(qū)通常分為不同的級別，如a、B級、C級和D級，不同級別的潔凈區(qū)對微生物數(shù)量的控制要求不同。

（二）霉菌在潔凈區(qū)的存在情況

從理論上講，潔凈區(qū)應該嚴格控制微生物的數(shù)量，包括霉菌。然而，在實際生產(chǎn)過程中，由于各種因素的影響，如人員操作、物料傳遞、設備維護等，潔凈區(qū)很難避免霉菌的存在。但潔凈區(qū)的霉菌數(shù)量必須控制在規(guī)定的范圍內(nèi)，以確保藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量和安全性。

（三）相關法規(guī)和標準的要求

各國藥典和相關法規(guī)都對潔凈區(qū)的微生物控制提出了明確的要求?！吨袊幍洹犯鶕?jù)潔凈區(qū)的不同級別，對霉菌和酵母菌總數(shù)設定了嚴格的標準。如果潔凈區(qū)的霉菌數(shù)量超過標準，將被視為不符合生產(chǎn)要求，需要采取措施進行整改。

例如：非無菌產(chǎn)品霉菌限值要求

對于非無菌產(chǎn)品，《中國藥典》規(guī)定霉菌限值為≤100 CFU/g 。以 D 級潔凈區(qū)為例，雖屬于 “非無菌環(huán)境”，但霉菌污染風險絕不容忽視。霉菌的孢子具有耐干燥、易擴散的特性，當環(huán)境濕度＞65% 時，更是會快速繁殖。行業(yè)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，D 級潔凈區(qū)的霉菌污染事件中，高達 60% 是由濕度失控引發(fā)。某藥企檢測發(fā)現(xiàn)，潮濕墻面的霉菌密度竟高達 103 CFU/cm2 ，遠遠超出了行業(yè)所能容忍的閾值范圍。

?2025年版《中國藥典》對潔凈區(qū)限值的具體要求如下?：

1. ?浮游菌限值?：浮游菌的限值為每立方米空氣中≤500菌落形成單位（CFU）。
2. ?沉降菌限值?：沉降菌的限值為每個90毫米培養(yǎng)皿中≤10CFU。
3. ?不可接受微生物?：對于一些致病菌如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等，不得檢出?。

此外，2025年版《中國藥典》還對中藥材及中藥飲片的微生物限度進行了更嚴格的修訂，具體包括：

• ?霉菌和酵母菌數(shù)?：對于口服固體制劑用的中藥材原料，霉菌和酵母菌數(shù)不得超過1000個/克?。
• ?致病菌檢測?：對于直接外用的中藥飲片，特定致病菌如金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等不得檢出?3。

這些修訂旨在進一步提升藥品生產(chǎn)的質(zhì)量標準，確保藥品的安全性。

四、潔凈區(qū)浮游菌沉降菌控制與霉菌污染分析

在 GMP車間的微生物監(jiān)測中，浮游菌和沉降菌是重要的監(jiān)測指標。當空氣中檢出沉降菌中有霉菌時，需要及時進行分析和處理。

（一）監(jiān)測方法

1. 浮游菌監(jiān)測：采用浮游菌采樣器，在潔凈區(qū)內(nèi)不同位置、不同高度進行空氣采樣。將采集到的空氣樣品接種到培養(yǎng)基上，在適宜條件下培養(yǎng)，然后對生長的菌落進行計數(shù)和鑒定。

1. 沉降菌監(jiān)測：將裝有培養(yǎng)基的培養(yǎng)皿暴露在潔凈區(qū)空氣中，靜置一定時間后，蓋上培養(yǎng)皿蓋，在適宜條件下培養(yǎng)。培養(yǎng)結(jié)束后，對培養(yǎng)皿上生長的菌落進行計數(shù)和鑒定。

（二）霉菌污染分析

當空氣中檢出沉降菌中有霉菌時，首先要確定霉菌的種類和來源。通過對霉菌的形態(tài)學特征、生理生化特性等進行分析，判斷其可能的污染途徑。例如，如果檢出的霉菌為曲霉屬，可能與車間的通風不良、灰塵較多有關；如果是青霉屬，可能與物料儲存環(huán)境潮濕有關。

同時，要結(jié)合浮游菌監(jiān)測數(shù)據(jù)，綜合評估霉菌污染的程度。如果浮游菌和沉降菌的霉菌檢出率均較高，說明車間的空氣環(huán)境受到了嚴重污染，需要立即采取措施進行處理。

五、制藥潔凈區(qū)霉菌控制-日常和定期消毒

（一）日常消毒

1. 消毒頻率

   ：根據(jù)潔凈區(qū)的級別和生產(chǎn)工藝的要求，制定合理的日常消毒頻率。一般來說，潔凈區(qū)應每天進行消毒，B級潔凈區(qū)可每2 - 3天進行一次消毒，C級和D級潔凈區(qū)可根據(jù)實際情況每周進行1 - 2次消毒。

2. 消毒方法

   ：常用的日常消毒方法包括擦拭消毒、噴霧消毒等。擦拭消毒適用于設備和物表的消毒，可使用含有有效消毒成分的濕巾或抹布進行擦拭。噴霧消毒適用于空氣和較大面積的物表消毒，可使用噴霧器將消毒劑均勻地噴灑在消毒對象上。

3. 消毒劑選擇

   ：日常消毒應選擇對霉菌有較好殺滅效果且對人員和環(huán)境無害的消毒劑。例如，75%的乙醇、含氯消毒劑等都可以用于日常消毒。但需要注意的是，這些消毒劑可能存在一定的局限性，如對某些高抗性的霉菌芽孢和生物膜的殺滅效果不佳。

（二）定期消毒

1. 消毒目的

   ：定期消毒的主要目的是預防霉菌芽孢、生物膜等高抗微生物的產(chǎn)生和傳播。這些高抗微生物具有較強的抵抗力，常規(guī)的消毒方法可能難以將其殺滅。

2. 消毒周期

   ：定期消毒的周期應根據(jù)潔凈區(qū)的實際情況和生產(chǎn)工藝的要求進行確定。一般來說，可每月或每季度進行一次全面的定期消毒。

3. 消毒方法

   ：定期消毒通常采用殺孢子劑進行消毒。殺孢子劑是一種能夠殺滅細菌芽孢、霉菌孢子等高抗微生物的消毒劑。常用的殺孢子劑包括過氧化氫銀離子復合型殺孢子劑奧克泰士等。

（三）潔凈區(qū)空氣沉降霉菌孢子控制

1. 空氣凈化系統(tǒng)的作用

   ：空氣凈化系統(tǒng)是控制潔凈區(qū)空氣沉降菌和霉菌孢子的重要手段。通過高效空氣過濾器，可以有效地過濾空氣中的微生物，降低空氣中的霉菌孢子含量。

2. 空氣監(jiān)測

   ：定期對潔凈區(qū)的空氣進行監(jiān)測，檢測空氣中的沉降菌和霉菌孢子數(shù)量。根據(jù)監(jiān)測結(jié)果，及時調(diào)整空氣凈化系統(tǒng)的運行參數(shù)，確?？諝赓|(zhì)量符合要求。

3. 空氣消毒

   ：除了依靠空氣凈化系統(tǒng)外，還可以采用空氣消毒設備對潔凈區(qū)的空氣進行消毒。例如，紫外線燈、臭氧發(fā)生器等都可以用于空氣消毒。但需要注意的是，這些空氣消毒設備在使用過程中可能會存在一定的安全隱患，應嚴格按照操作規(guī)程進行使用。

（四）設備表面微生物控制

1. 設備清潔

   ：在每次生產(chǎn)結(jié)束后，應及時對設備進行清潔，去除設備表面的污垢和殘留物。清潔方法應根據(jù)設備的材質(zhì)和特點進行選擇，避免對設備造成損壞。

2. 設備消毒

   ：定期對設備表面進行消毒，殺滅設備表面的霉菌和微生物。消毒方法可選擇擦拭消毒或噴霧消毒，使用的消毒劑應具有較好的殺滅霉菌效果。

3. 設備維護

   ：加強對設備的維護和保養(yǎng)，及時更換損壞的部件，確保設備的密封性和正常運行。定期對設備的管道進行清洗和消毒，防止管道內(nèi)滋生霉菌。
   
   

六、潔凈區(qū)霉菌控制-殺孢子劑的挑選原則

在霉菌污染防控中，殺孢子劑是一種重要的消毒工具。然而，并非所有的消毒劑都能有效殺滅霉菌孢子。因此，如何挑選合適的潔凈區(qū)殺孢子劑至關重要。

（一）殺菌能力

殺孢子劑必須具備強大的殺菌能力，能夠有效殺滅霉菌及其孢子。在選擇時，可以參考消毒劑的殺菌試驗報告，了解其對不同種類霉菌孢子的殺滅效果。同時，要注意消毒劑的作用時間和使用濃度，確保在實際應用中能夠達到理想的殺菌效果。

（二）安全性

由于殺孢子劑會應用于制藥車間的潔凈區(qū)，因此其安全性至關重要。選擇的殺孢子劑應無毒、無味、無殘留，對人體無害，不會對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響。此外，還要考慮消毒劑對設備和材料的腐蝕性，避免對生產(chǎn)設備造成損壞。

（三）材料兼容性

殺孢子劑應與潔凈區(qū)內(nèi)的各種設備、材料具有良好的兼容性。在使用前，需要進行材料兼容性測試，確保消毒劑不會與設備表面的材料發(fā)生化學反應，導致設備損壞或產(chǎn)生污染物。

（四）使用方便性

選擇使用方便的殺孢子劑，可以提高工作效率，降低勞動強度。例如，一些殺孢子劑可以直接噴灑或擦拭，操作簡單快捷；而一些需要稀釋或特殊處理的消毒劑，則可能會增加使用難度和時間成本。

（五）輪替使用

為了防止霉菌對殺孢子劑產(chǎn)生耐藥性，建議采用輪替消毒的方式。選擇不同作用機制的殺孢子劑進行交替使用，能夠更全面地殺滅霉菌及其孢子，提高消毒效果。

七、奧克泰士 —— 潔凈區(qū)殺孢子劑解決方案

奧克泰士是一款德國進口的殺孢子劑，在制藥 GMP 車間和實驗室的霉菌污染防控中表現(xiàn)優(yōu)秀，為企業(yè)提供了完整的微生物污染解決方案。

（一）產(chǎn)品特性

（二）多用途應用

（三）應用場景