關(guān)鍵詞:制藥、潔凈區(qū)霉菌污染、殺霉菌消毒劑、潔凈區(qū)浮游菌沉降菌控制與霉菌污染分析、GMP車間消毒劑、進口殺孢子劑、實驗室微生物、物表、潔凈室輪替消毒滅菌、殺芽孢劑、去除管道生物膜、純化水系統(tǒng)、不可接受微生物、BCC、洋蔥伯克霍爾德菌、皮氏羅爾斯頓菌。
一、引言
在生物制藥領(lǐng)域,潔凈區(qū)和實驗室的環(huán)境質(zhì)量直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量和安全性。霉菌作為一種常見的微生物污染源,其存在可能對藥品生產(chǎn)過程和最終產(chǎn)品造成嚴(yán)重影響。霉菌不僅會污染產(chǎn)品,還可能產(chǎn)生有害的代謝產(chǎn)物,威脅患者的健康。因此,深入探討藥企環(huán)境中霉菌的評估、控制以及相應(yīng)的消毒解決方案具有重要的現(xiàn)實意義。

二、藥企環(huán)境中發(fā)現(xiàn)霉菌如何評估產(chǎn)品
(一)霉菌污染對產(chǎn)品的影響
霉菌污染藥品后,可能導(dǎo)致藥品的物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變。例如,霉菌的生長可能會改變藥品的外觀,使其出現(xiàn)變色、斑點或異味;霉菌產(chǎn)生的酶類物質(zhì)可能分解藥品中的有效成分,降低藥品的療效;某些霉菌還會產(chǎn)生毒素,如黃曲霉毒素等,這些毒素具有強烈的致癌、致畸和致突變作用,嚴(yán)重危害患者的健康。
(二)評估產(chǎn)品的方法
微生物限度檢查
:按照藥典規(guī)定的方法,對藥品進行微生物限度檢查。通過培養(yǎng)基培養(yǎng),檢測藥品中霉菌的數(shù)量,判斷是否符合規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。如果霉菌數(shù)量超標(biāo),則說明產(chǎn)品可能受到霉菌污染。 化學(xué)分析
:采用化學(xué)分析方法,檢測藥品中是否含有霉菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物,如有機酸、酶類等。這些代謝產(chǎn)物的存在可能表明藥品已經(jīng)受到霉菌污染。 穩(wěn)定性研究
:對受霉菌污染的藥品進行穩(wěn)定性研究,觀察其在不同儲存條件下的質(zhì)量變化情況。通過比較污染前后藥品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù),評估霉菌污染對藥品質(zhì)量的影響程度。
(二)潔凈區(qū)環(huán)境霉菌污染評估流程
確定污染范圍
:首先,通過調(diào)查和檢測,確定霉菌污染的具體范圍,包括受污染的區(qū)域、設(shè)備、物料等。了解霉菌污染的傳播途徑和可能影響的產(chǎn)品批次。 評估產(chǎn)品暴露程度
:分析受污染區(qū)域的產(chǎn)品生產(chǎn)情況,確定哪些產(chǎn)品可能暴露在霉菌污染環(huán)境中??紤]產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)時間、包裝形式等因素,評估產(chǎn)品受到霉菌污染的可能性。 微生物檢測
:對可能受污染的產(chǎn)品進行微生物檢測,包括霉菌和細菌的檢測。采用合適的檢測方法,如直接接種法、薄膜過濾法等,檢測產(chǎn)品中的微生物數(shù)量和種類。 產(chǎn)品質(zhì)量評估
:結(jié)合微生物檢測結(jié)果、產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù),評估霉菌污染對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。如果檢測結(jié)果顯示產(chǎn)品中霉菌數(shù)量超過標(biāo)準(zhǔn)限度,或者霉菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可能影響產(chǎn)品的安全性和有效性,應(yīng)判定產(chǎn)品不合格。 風(fēng)險評估
:除了微生物檢測外,還應(yīng)進行風(fēng)險評估,考慮霉菌污染可能帶來的潛在風(fēng)險。例如,對于注射劑等無菌制劑,即使微生物檢測結(jié)果未超標(biāo),但由于霉菌污染可能導(dǎo)致嚴(yán)重的感染風(fēng)險,也應(yīng)謹(jǐn)慎評估產(chǎn)品的安全性。
(三)評估結(jié)果的處理
根據(jù)評估結(jié)果,如果產(chǎn)品被判定為受到霉菌污染且不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)立即采取措施進行處理。對于尚未出廠的產(chǎn)品,應(yīng)進行隔離、銷毀或返工處理;對于已經(jīng)出廠的產(chǎn)品,應(yīng)啟動召回程序,確?;颊叩挠盟幇踩M瑫r,應(yīng)對污染原因進行深入調(diào)查,采取有效的預(yù)防措施,避免類似事件再次發(fā)生。
三、制藥潔凈區(qū)允許霉菌存在嗎?
潔凈區(qū)通常不允許霉菌存在。根據(jù)GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)的要求,潔凈區(qū)的微生物負荷必須控制在可接受的范圍內(nèi),以防止污染藥品和影響產(chǎn)品質(zhì)量。以下是潔凈區(qū)不允許霉菌存在的幾個關(guān)鍵原因:
微生物污染:霉菌的存在可能意味著環(huán)境控制失效,可能導(dǎo)致微生物污染,影響產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)環(huán)境的穩(wěn)定性。
產(chǎn)品質(zhì)量影響:即使是非無菌生產(chǎn)的藥品,一旦受到霉菌污染,可能會影響藥品的有效性、穩(wěn)定性甚至安全性。
生產(chǎn)環(huán)境穩(wěn)定性:霉菌的生長如果不加以控制,可能會逐漸擴散,影響整個潔凈區(qū)的微生態(tài)環(huán)境,進而干擾生產(chǎn)設(shè)備的正常運行,增加設(shè)備的維護成本。
尤其是對于無菌藥品的生產(chǎn)區(qū)域。因為霉菌具有較強的生存能力和繁殖能力,一旦在潔凈區(qū)內(nèi)滋生,很難清除,會對藥品生產(chǎn)造成嚴(yán)重的威脅。
(一)潔凈區(qū)的定義和要求
潔凈區(qū)是指需要對塵粒及微生物數(shù)量進行控制的房間(區(qū)域),其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用應(yīng)當(dāng)能夠減少該區(qū)域內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生和滯留。在生物制藥行業(yè)中,潔凈區(qū)通常分為不同的級別,如a、B級、C級和D級,不同級別的潔凈區(qū)對微生物數(shù)量的控制要求不同。
(二)霉菌在潔凈區(qū)的存在情況
從理論上講,潔凈區(qū)應(yīng)該嚴(yán)格控制微生物的數(shù)量,包括霉菌。然而,在實際生產(chǎn)過程中,由于各種因素的影響,如人員操作、物料傳遞、設(shè)備維護等,潔凈區(qū)很難避免霉菌的存在。但潔凈區(qū)的霉菌數(shù)量必須控制在規(guī)定的范圍內(nèi),以確保藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量和安全性。
(三)相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的要求
各國藥典和相關(guān)法規(guī)都對潔凈區(qū)的微生物控制提出了明確的要求。《中國藥典》根據(jù)潔凈區(qū)的不同級別,對霉菌和酵母菌總數(shù)設(shè)定了嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。如果潔凈區(qū)的霉菌數(shù)量超過標(biāo)準(zhǔn),將被視為不符合生產(chǎn)要求,需要采取措施進行整改。
例如:非無菌產(chǎn)品霉菌限值要求
對于非無菌產(chǎn)品,《中國藥典》規(guī)定霉菌限值為≤100 CFU/g 。以 D 級潔凈區(qū)為例,雖屬于 “非無菌環(huán)境”,但霉菌污染風(fēng)險絕不容忽視。霉菌的孢子具有耐干燥、易擴散的特性,當(dāng)環(huán)境濕度>65% 時,更是會快速繁殖。行業(yè)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,D 級潔凈區(qū)的霉菌污染事件中,高達 60% 是由濕度失控引發(fā)。某藥企檢測發(fā)現(xiàn),潮濕墻面的霉菌密度竟高達 103 CFU/cm2 ,遠遠超出了行業(yè)所能容忍的閾值范圍。
?2025年版《中國藥典》對潔凈區(qū)限值的具體要求如下?:
?浮游菌限值?:浮游菌的限值為每立方米空氣中≤500菌落形成單位(CFU)。 ?沉降菌限值?:沉降菌的限值為每個90毫米培養(yǎng)皿中≤10CFU。 ?不可接受微生物?:對于一些致病菌如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等,不得檢出?。
此外,2025年版《中國藥典》還對中藥材及中藥飲片的微生物限度進行了更嚴(yán)格的修訂,具體包括:
?霉菌和酵母菌數(shù)?:對于口服固體制劑用的中藥材原料,霉菌和酵母菌數(shù)不得超過1000個/克?。 ?致病菌檢測?:對于直接外用的中藥飲片,特定致病菌如金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等不得檢出?3。
這些修訂旨在進一步提升藥品生產(chǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),確保藥品的安全性。
四、潔凈區(qū)浮游菌沉降菌控制與霉菌污染分析
在 GMP車間的微生物監(jiān)測中,浮游菌和沉降菌是重要的監(jiān)測指標(biāo)。當(dāng)空氣中檢出沉降菌中有霉菌時,需要及時進行分析和處理。
(一)監(jiān)測方法
浮游菌監(jiān)測:采用浮游菌采樣器,在潔凈區(qū)內(nèi)不同位置、不同高度進行空氣采樣。將采集到的空氣樣品接種到培養(yǎng)基上,在適宜條件下培養(yǎng),然后對生長的菌落進行計數(shù)和鑒定。
沉降菌監(jiān)測:將裝有培養(yǎng)基的培養(yǎng)皿暴露在潔凈區(qū)空氣中,靜置一定時間后,蓋上培養(yǎng)皿蓋,在適宜條件下培養(yǎng)。培養(yǎng)結(jié)束后,對培養(yǎng)皿上生長的菌落進行計數(shù)和鑒定。
(二)霉菌污染分析
當(dāng)空氣中檢出沉降菌中有霉菌時,首先要確定霉菌的種類和來源。通過對霉菌的形態(tài)學(xué)特征、生理生化特性等進行分析,判斷其可能的污染途徑。例如,如果檢出的霉菌為曲霉屬,可能與車間的通風(fēng)不良、灰塵較多有關(guān);如果是青霉屬,可能與物料儲存環(huán)境潮濕有關(guān)。
同時,要結(jié)合浮游菌監(jiān)測數(shù)據(jù),綜合評估霉菌污染的程度。如果浮游菌和沉降菌的霉菌檢出率均較高,說明車間的空氣環(huán)境受到了嚴(yán)重污染,需要立即采取措施進行處理。
五、制藥潔凈區(qū)霉菌控制-日常和定期消毒
(一)日常消毒
消毒頻率
:根據(jù)潔凈區(qū)的級別和生產(chǎn)工藝的要求,制定合理的日常消毒頻率。一般來說,潔凈區(qū)應(yīng)每天進行消毒,B級潔凈區(qū)可每2 - 3天進行一次消毒,C級和D級潔凈區(qū)可根據(jù)實際情況每周進行1 - 2次消毒。 消毒方法
:常用的日常消毒方法包括擦拭消毒、噴霧消毒等。擦拭消毒適用于設(shè)備和物表的消毒,可使用含有有效消毒成分的濕巾或抹布進行擦拭。噴霧消毒適用于空氣和較大面積的物表消毒,可使用噴霧器將消毒劑均勻地噴灑在消毒對象上。 消毒劑選擇
:日常消毒應(yīng)選擇對霉菌有較好殺滅效果且對人員和環(huán)境無害的消毒劑。例如,75%的乙醇、含氯消毒劑等都可以用于日常消毒。但需要注意的是,這些消毒劑可能存在一定的局限性,如對某些高抗性的霉菌芽孢和生物膜的殺滅效果不佳。
(二)定期消毒
消毒目的
:定期消毒的主要目的是預(yù)防霉菌芽孢、生物膜等高抗微生物的產(chǎn)生和傳播。這些高抗微生物具有較強的抵抗力,常規(guī)的消毒方法可能難以將其殺滅。 消毒周期
:定期消毒的周期應(yīng)根據(jù)潔凈區(qū)的實際情況和生產(chǎn)工藝的要求進行確定。一般來說,可每月或每季度進行一次全面的定期消毒。 消毒方法
:定期消毒通常采用殺孢子劑進行消毒。殺孢子劑是一種能夠殺滅細菌芽孢、霉菌孢子等高抗微生物的消毒劑。常用的殺孢子劑包括過氧化氫銀離子復(fù)合型殺孢子劑奧克泰士等。
(三)潔凈區(qū)空氣沉降霉菌孢子控制
空氣凈化系統(tǒng)的作用
:空氣凈化系統(tǒng)是控制潔凈區(qū)空氣沉降菌和霉菌孢子的重要手段。通過高效空氣過濾器,可以有效地過濾空氣中的微生物,降低空氣中的霉菌孢子含量。 空氣監(jiān)測
:定期對潔凈區(qū)的空氣進行監(jiān)測,檢測空氣中的沉降菌和霉菌孢子數(shù)量。根據(jù)監(jiān)測結(jié)果,及時調(diào)整空氣凈化系統(tǒng)的運行參數(shù),確保空氣質(zhì)量符合要求。 空氣消毒
:除了依靠空氣凈化系統(tǒng)外,還可以采用空氣消毒設(shè)備對潔凈區(qū)的空氣進行消毒。例如,紫外線燈、臭氧發(fā)生器等都可以用于空氣消毒。但需要注意的是,這些空氣消毒設(shè)備在使用過程中可能會存在一定的安全隱患,應(yīng)嚴(yán)格按照操作規(guī)程進行使用。
(四)設(shè)備表面微生物控制
設(shè)備清潔
:在每次生產(chǎn)結(jié)束后,應(yīng)及時對設(shè)備進行清潔,去除設(shè)備表面的污垢和殘留物。清潔方法應(yīng)根據(jù)設(shè)備的材質(zhì)和特點進行選擇,避免對設(shè)備造成損壞。 設(shè)備消毒
:定期對設(shè)備表面進行消毒,殺滅設(shè)備表面的霉菌和微生物。消毒方法可選擇擦拭消毒或噴霧消毒,使用的消毒劑應(yīng)具有較好的殺滅霉菌效果。 設(shè)備維護
:加強對設(shè)備的維護和保養(yǎng),及時更換損壞的部件,確保設(shè)備的密封性和正常運行。定期對設(shè)備的管道進行清洗和消毒,防止管道內(nèi)滋生霉菌。

六、潔凈區(qū)霉菌控制-殺孢子劑的挑選原則
在霉菌污染防控中,殺孢子劑是一種重要的消毒工具。然而,并非所有的消毒劑都能有效殺滅霉菌孢子。因此,如何挑選合適的潔凈區(qū)殺孢子劑至關(guān)重要。
(一)殺菌能力
殺孢子劑必須具備強大的殺菌能力,能夠有效殺滅霉菌及其孢子。在選擇時,可以參考消毒劑的殺菌試驗報告,了解其對不同種類霉菌孢子的殺滅效果。同時,要注意消毒劑的作用時間和使用濃度,確保在實際應(yīng)用中能夠達到理想的殺菌效果。
(二)安全性
由于殺孢子劑會應(yīng)用于制藥車間的潔凈區(qū),因此其安全性至關(guān)重要。選擇的殺孢子劑應(yīng)無毒、無味、無殘留,對人體無害,不會對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響。此外,還要考慮消毒劑對設(shè)備和材料的腐蝕性,避免對生產(chǎn)設(shè)備造成損壞。
(三)材料兼容性
殺孢子劑應(yīng)與潔凈區(qū)內(nèi)的各種設(shè)備、材料具有良好的兼容性。在使用前,需要進行材料兼容性測試,確保消毒劑不會與設(shè)備表面的材料發(fā)生化學(xué)反應(yīng),導(dǎo)致設(shè)備損壞或產(chǎn)生污染物。
(四)使用方便性
選擇使用方便的殺孢子劑,可以提高工作效率,降低勞動強度。例如,一些殺孢子劑可以直接噴灑或擦拭,操作簡單快捷;而一些需要稀釋或特殊處理的消毒劑,則可能會增加使用難度和時間成本。
(五)輪替使用
為了防止霉菌對殺孢子劑產(chǎn)生耐藥性,建議采用輪替消毒的方式。選擇不同作用機制的殺孢子劑進行交替使用,能夠更全面地殺滅霉菌及其孢子,提高消毒效果。

七、奧克泰士 —— 潔凈區(qū)殺孢子劑解決方案
奧克泰士是一款德國進口的殺孢子劑,在制藥 GMP 車間和實驗室的霉菌污染防控中表現(xiàn)優(yōu)秀,為企業(yè)提供了完整的微生物污染解決方案。
(一)產(chǎn)品特性
(二)多用途應(yīng)用
(三)應(yīng)用場景


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