前言

自免領(lǐng)域新藥市場近年來發(fā)展迅猛，正在逐步形成千億級藍(lán)海市場。從2024年FDA批準(zhǔn)上市的48款新藥來看，自免已成為新藥開發(fā)的第三大方向，僅排在腫瘤和罕見病之后。變化如此顯著是基于市場需求與研發(fā)回報兩大核心動力。龐大的患者規(guī)模，日漸增加的臨床需求，使自免新藥研發(fā)成為又一核心戰(zhàn)場，未來比肩腫瘤也未可知！

白介素與JAK正在逐漸替代TNF-α，成為新一代自免藥物的熱門靶點，適應(yīng)癥逐漸從銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等擴(kuò)展到潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等領(lǐng)域。

新藥種類多樣，包括單抗、激酶抑制劑、雙抗、ADC、CAR-T等。尤其是雙抗正日益成為新藥研發(fā)的焦點，強(qiáng)生、賽諾菲、羅氏等MNC集體開悟，紛紛押注自免雙抗賽道，合計并購交易額超過591億元人民幣。

01為什么是雙抗？

雙特異性抗體（簡稱雙抗、BsAb）以獨(dú)-特的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制給自身免疫性疾病治療帶來新希望。雙抗能識別雙表位或雙靶點，具有同時阻斷或協(xié)同增效優(yōu)勢。

雙抗同時結(jié)合致病細(xì)胞的兩個受體，精準(zhǔn)抑制炎癥或殺傷細(xì)胞。

從對稱設(shè)計的CrossMab、Tandem scFv，到非對稱設(shè)計的DVD-Ig、納米抗體融合體，雙抗藥物在逐步布局，通過雙靶點阻斷、免疫細(xì)胞重定向、協(xié)同調(diào)節(jié)等方式精準(zhǔn)干預(yù)疾病。熱門靶點包括IL-17A/IL-17F、TNF-α/IL-23、TSLP/IL-13等細(xì)胞因子，以及CD20×CD3、BAFF×APRIL等細(xì)胞表面分子。

根據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)庫顯示，截止到2025年6月，已有20款BsAb獲批上市。但僅有Ozoralizumab是針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的雙抗，于2022年9月在日本首-次獲得批準(zhǔn)。據(jù)統(tǒng)計有近1000款雙抗藥物處于研發(fā)不同階段，其中90%處于臨床1/2期，說明大多數(shù)管線為近年來新增。

特別說明：

2025年5月27日，NMPA正式批準(zhǔn)泰它西普新增重癥肌無力（MG）適應(yīng)癥，這是繼系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）之后的第三個適應(yīng)癥。泰它西普已隱現(xiàn)自免“王-者風(fēng)范”。

泰它西普是泰昌生物自主研發(fā)的雙靶點融合蛋白創(chuàng)新藥物，通過阻斷BLyS（B細(xì)胞活化因子）和APRIL（增殖誘導(dǎo)配體）這兩類B細(xì)胞存活和分化的關(guān)鍵信號，從源頭抑制致病性抗體產(chǎn)生。在本文中我們沒有將其歸入雙抗行列

02哪些靶點具有開發(fā)成雙抗的潛力？

在多種自身免疫性疾病中，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、系統(tǒng)性硬化癥（SSc）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）等，具有相似的免疫作用機(jī)制。B細(xì)胞的活化受共刺激信號與T細(xì)胞相互作用調(diào)節(jié)，T細(xì)胞持續(xù)表達(dá)的CD28與抗原呈遞細(xì)胞（APC）上的CD80/CD86結(jié)合后，會啟動調(diào)節(jié)過程。同時，CTLA-4與CD28競爭結(jié)合CD80/CD86，且CTLA-4表達(dá)增加會為T細(xì)胞活化提供負(fù)調(diào)控信號。這一機(jī)制為靶向治療自免疾病提供理論基礎(chǔ)。

自免疾病主要靶點（源自文獻(xiàn)：doi: 10.3390/antib13010010）

TNF-α是關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子，與受體結(jié)合后激活下游信號通路。TNF-α的過度激活或異?；虼龠M(jìn)慢性炎癥發(fā)生發(fā)展。相關(guān)單克隆抗體如英夫利昔單抗（Infliximab）、阿達(dá)木單抗（Adalimumab）已在多種自免疾病治療中展現(xiàn)出顯著的臨床效益。

據(jù)智慧芽統(tǒng)計，目前有15款TNF-α雙特異性抗體正在開發(fā)中，其中Ozoralizumab已在日本獲批上市，其他更多處于臨床前或藥物發(fā)現(xiàn)階段。與TNF-α“搭子”的雙抗靶點有albumin、IL-23、OX40L、IL-17A、IL-6等。其中Sorriso開發(fā)的SOR102（TNF-α+IL-23）在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的臨床試驗數(shù)據(jù)積極，正在開展臨床Ⅱ期。賽諾菲宣布其開發(fā)的雙特異性納米抗體SAR442970（TNF-α+OX40L）在治療中重度化膿性汗腺炎（HS）的II期臨床試驗中取得陽性結(jié)果，將進(jìn)入新階段。

白介素細(xì)胞因子在雙抗領(lǐng)域潛力巨大。多款自免疾病的重磅藥物作用機(jī)制圍繞Th2信號通路展開，通過分泌IL-4、IL-5、IL-13等來介導(dǎo)寄生蟲、微生物、過敏原、自身抗體引起的免疫反應(yīng)。這些新型藥物包括用于治療中重度特應(yīng)性皮炎的IL-13單抗Tralokinumab和Lebrikizumab，用于治療斑塊狀銀屑病的同時抑制IL-17A和IL-17F的人源化抗體Bimekizumab，以及2024年新晉“自免藥王”Dupilumab（靶向IL-4Rα），適應(yīng)癥有特應(yīng)性皮炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹、慢性阻塞性肺病等多種自免疾病。

盡管Th2通路相關(guān)靶點的生物制劑已獲得很好的療效，但仍存在持續(xù)效果短、副作用等問題。研發(fā)人員期待開發(fā)同時作用兩個或多個靶點的產(chǎn)品，達(dá)到更好治療效果和安全性。

目前，白介素自免雙抗熱門靶點主要有“IL-4Rα+?”和“TSLP+?”。

IL-4Rα是兩個關(guān)鍵細(xì)胞因子IL-4和IL-13受體的共同亞基，抑制其活性能同時阻斷兩條重要的通路，并抑制下游參與炎癥反應(yīng)的粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞的活性，可用于Th2通路誘導(dǎo)的自免疾病治療。智慧芽統(tǒng)計到12款I(lǐng)L-4Rα雙抗在研產(chǎn)品，靶點“搭子”有：IL-5、IL-31、IL-22、IL-25、IL-33、TSLP等。

TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素）屬于上皮源性細(xì)胞因子，主要有呼吸道、皮膚和腸道等部位的上皮細(xì)胞產(chǎn)生，在多種炎癥性疾病中發(fā)揮作用。TSLP雙抗適應(yīng)癥可包括呼吸類疾病，還可橫跨2型炎癥/非2型炎癥。TSLP雙抗在研產(chǎn)品同樣有12款，“搭子”有：IL-13、IL-11、IL-4Rα等。

值得一提的是輝瑞已經(jīng)布局多特異性抗體，分別是同時靶向IL-4、IL-13和IL-33的PF-07264660，以及靶向IL-4、IL-13和TSLP的PF-07275315。兩款三特異性抗體均針對特應(yīng)性皮炎，已進(jìn)展到臨床Ⅱ期。

CD3雙抗無疑是自免領(lǐng)域各大制藥巨-頭必爭的“橋頭堡”。

自免疾病的核心病理機(jī)制之一為異常活化的B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，因此TCE療法深度耗竭B細(xì)胞，有望為多種自免疾病帶來新的治療策略。研發(fā)管線主要集中在CD3/CD19、CD3/CD20和CD3/BCMA等。

部分CD3雙抗在自免疾病的研究進(jìn)展（數(shù)據(jù)源自智慧芽，圖片由義翹神州制作）

03展望未來

雙抗自免領(lǐng)域有62個靶點組合，其中超過60%的處于臨床前階段，說明該領(lǐng)域正在快速發(fā)展?？偟膩碚f，自身免疫領(lǐng)域發(fā)展迅速，新靶點不斷涌現(xiàn)，制藥巨-頭正通過布局雙抗產(chǎn)品線以實現(xiàn)產(chǎn)品組合的拓展和療法迭代。尤其是針對已驗證的CD3、TSLP、白介素等靶點的雙抗產(chǎn)品，已成為眾多MNC新藥研發(fā)的核心焦點。

義翹神州自免疾病研究解決方案

義翹神州提供全面的自身免疫性疾病研究解決方案，涵蓋近50種自免疾病。我們的產(chǎn)品包括自免疾病的靶點試劑，如靶點蛋白、細(xì)胞因子和激酶，同時還提供用于生物標(biāo)志物研究的試劑。通過為生物標(biāo)志物分析和藥物研發(fā)提供高質(zhì)量的工具，義翹神州在推動自身免疫性疾病的早期檢測和靶向治療開發(fā)中發(fā)揮著重要作用。

免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點不代表義翹神州立場。隨著對疾病機(jī)制研究的深入，新的實驗結(jié)果或結(jié)論可能會修改文中的描述，還請大家理解。

本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

【參考文獻(xiàn)】

1. Chasov, V. et al. Immunotherapy Strategy for Systemic Autoimmune Diseases: Betting on CAR-T Cells and Antibodies. Antibodies 2024. doi.org/10.3390/antib13010010

2. Scott M. Wemlinger and John C. Cambier. Therapeutic tactics for targeting B lymphocytes in autoimmunity and cancer. Eur. J. Immunol. 2024. DOI: 10.1002/eji.202249947

3. Hongpeng Huang, Xuetao Wei. Therapeutic potential of CD20/CD3 bispecific antibodies in the treatment of autoimmune diseases. orcid.org/0009-0005-2351-7138