简介 　

胃癌是全球肿瘤相关死亡排名靠前的癌症。胃癌有强大的转移能力，常见的转移位置为腹膜、淋巴结、肝、肺和骨骼。在转移的过程中，上皮-间质转移是肿瘤细胞产生转移表型的重要一步。上皮间质转移的第一步是表皮细胞之间联系断开，比如紧密连接(TJs)、粘附连接、桥粒和间隙连接。TJs包含内源性膜蛋白，例如CLDN和occludin和细胞质蛋白Zonula occludens 1(ZO1)，ZO2，ZO3，这些都是跨膜蛋白。他们起到链接细胞骨架蛋白和信号转导的作用。总的来说CLDNs在细胞框架和细胞-细胞粘附和转移中起到重要作用。

参考文献1：细胞间紧密连接蛋白

CLDN18.2限制性表达于分化成熟的胃粘膜上皮细胞以及多种肿瘤细胞表面，在胃正常组织中维持胃粘膜的屏障功能，通过细胞旁途径防止胃酸中的H+泄露。 在胃上皮组织恶性转化时，细胞极性的扰动导致CLDN18.2表位的细胞表面暴露以及在特定肿瘤组织中高度、选择性和稳定表达。CLDN18.2在人、黑猩猩、猕猴、小鼠、大鼠、狗、兔等动物物种间的同源性高达84%，这为药物开发前期的安全性和有效性试验提供了极大便利。

参考文献2：细胞膜Claudin示意图 

CLDN18.2 分子特征

CLDN18.2基因位于人染色体3q22位点，由261个氨基酸组成，为四次跨膜结构。相对分子质量27700，其氨基和羧基端均位于细胞膜内侧。CLDN18.2有2个胞外环结构域，胞外环是由53个氨基酸构成的4个反向折叠的β片层组成，其中β3和β4之间存在2个高度保守的半胱氨酸，他们之间形成的二硫键有利于分子结构的稳定。胞外环2由31个氨基酸组成。

CLDN18.2 调控与表达

有研究表明 PMA(十四烷酰佛波醇乙酸酯)通过激活PKC(蛋白激酶C)来上调CLDN18.2的表达。使用PKC的抑制剂GF109203X预处理胃癌细胞系，PMA不能使CLDN18.2表达上调，说明PKC与CLDN18.2的表达有关。

CLDN18.2启动子区域转录激活因子AP1结合位点参与了PMA上调CLDN18.2的过程。

CLDN18.2启动子区域的存在CpG岛，正常肺组织、外周血单核细胞等不表达CLDN18.2的组织或细胞中，CLDN18.2启动子区域的CpG甲基化，在正常的胃组织细胞，肺癌细胞等肿瘤细胞系中CpG岛的甲基化程度较低。

CLDN18.2 相关肿瘤疾及药物

研究者最初在胃癌组织中发现CLDN18.2一致和稳定的表达，后续在乳腺癌、直肠癌、肝癌、头部和颈部癌症、支气管癌症、非小细胞性肺癌尤其是消化系统的食管癌中均有表达。

有研究将来自于胃印戒细胞癌的105个样本进行免疫组化染色发现95.2%的样本呈现阳性。中等至强度的CLDN18.2的表达大约占64.8%。其中有21%的样本90%以上的癌细胞呈现阳性。

随着CLDN18.2阳性的肿瘤数量增加，研究人员发现这些肿瘤可能同时是甲状腺转录因子阴性腺瘤，这说明CLDN18.2有可能是判断甲状腺转录因子阴性的指标。

CLDN18.2不仅在原始肿瘤表达，也在转移性肿瘤高表达并且与恶性肿瘤的增殖和趋化有关。在一项胰腺癌转移患者的研究中，人们发现在淋巴结转移组织、肝癌转移组织、肺转移性组织中CLDN18.2的阳性率分别为70%、66%、59%。

转移性淋巴结中的CLDN18.2表达明显高于原发淋巴结肿瘤，且与淋巴结CLDN18.2阳性患者的预后有关。CLDN18.2阳性与淋巴结转移具体机制尚不清楚，但是可能与CLDN18.2改变恶性肿瘤细胞间紧密连接的结构和功能有关。

CLDN18.2阳性的肿瘤治疗与进展： 靶向CLDN18.2的阳性肿瘤的治疗方案包括单抗、双特异性抗体、CAR-T、ADC药物等。截止2022年1月底，国内有15项临床试验正在进行中，国外有28个。这些临床试验主要靶向实体瘤包括晚期不可切除胃癌、转移性食管癌、胰腺癌等。共有22个用单抗，3个用双特异性抗体，9个用的CAR-T治疗，9个用的ADC药物治疗。

单抗：

1.Claudiximab是由德国Ganymed开发的人IgG1恒定区鼠嵌合单抗，可特异性、高亲和力地识别CLDN18.2蛋白细胞膜外第一个细胞外域(ECD1)且不与其他家族成员结合。多项临床试验表明，Claudiximab能够诱导体外培养的阳性胰腺细胞凋亡，且杀伤能力与细胞表面蛋白表达水平呈现正相关。联合使用化疗药物吉西他滨可上调人胰腺癌细胞蛋白表达并增强CLDN18.2介导的ADCC作用。

2.TST1001是新的人源化的IgG1抗体 与Claudiximab相比，TST1001缺少岩藻糖基化，与FcγRⅢa结合亲和力更高，因此能够诱导更强烈的ADCC作用。同时，TST1001比Claudiximab有更强的CDC和ADCP的作用。临床Ⅰ期剂量递增试验中，在经化疗、PD-1免疫治疗、VEGF抑制剂等治疗的晚期胃癌患者中，TST1001治疗6周症状部分缓解。其中一位病人的肿瘤标志物有快速和明显的降低。在TST1001联合治疗试验中，同样在6周缓解部分症状。

双抗：

1.AMG-910 是半衰期延长的HLE BiTE(Bispecifc T-cell Engager) 能够靶向CD3阳性的T细胞和CLDN18.2阳性的肿瘤细胞。关于AMG-910第一个临床终点包括治疗的副作用，第二个临床终点包括AMG-910的药代动力学、客观反应、反应持续时间、进展时间、6个月和1年无进展生存期以及1年和2年的总生存率。

2.Q-1802 是靶向PD-L1和CLDN18.2的双特异性抗体，可介导ADCC作用。另一方面，PD-L1抗体阻断了PD-1/PD-L1 的相互识别启动免疫反应。目前该药物的临床Ⅰ期试验正在进行中。

除了以上单抗和双抗，采用CAR-T的CT041、LY011、LCAR-C18S，以ADC为基础的CMG901、SYSA-1801、RC118等药物的临床试验均在进行中。