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Science 高分 ｜ 揭秘抓撓背后的神經(jīng)免疫機(jī)制！_MedChemExpress(MCE 中國)
小伙伴們一定都體會過抓癢的"欲罷不能"?。?！
別撓！千萬別撓……
忍不住呀呀呀呀呀......
你有沒有發(fā)現(xiàn)？當(dāng)你感受到瘙癢時，手已經(jīng)不自覺地抓撓了？甚至有時候撓完了才意識到剛剛有點(diǎn)癢？
這是因為抓撓是皮膚瘙癢感的一種難以抗拒、刻板且在進(jìn)化上保守的行為反應(yīng)。
不過...真的不能撓癢嗎???
瘙癢被定義為皮膚上的一種不適感，會引發(fā)抓撓的想法。通過激活疼痛感覺纖維 (這些纖維能抑制瘙癢信號)，抓撓能暫時緩解瘙癢感[1]。臨床上已認(rèn)為，因瘙癢而抓撓會進(jìn)一步加重瘙癢，并導(dǎo)致后續(xù)抓撓，從而加劇病情[2]。
Section.01
抓撓加劇皮膚炎癥
近期發(fā)表在 Science 的一項研究也證實了這一點(diǎn)。首先，作者設(shè)計了經(jīng)典的過敏測試—接觸性超敏反應(yīng) (Contact hypersensitivity, CHS)。構(gòu)建了 Mrgpra3 DTR 小鼠模型，即切除非肽能 2 (NP2) 瘙癢感知神經(jīng)元亞群的小鼠，該亞群的特征是表達(dá) Mrgpra3 (表達(dá) Mrgpra3 的神經(jīng)元是真正的瘙癢感受器)。這也就意味著，小鼠因瘙癢而產(chǎn)生的抓撓反應(yīng)被抑制。
啪，瘙癢感受器“沒了”。
同時，作者還使用物理手段 —— 戴項圈 —— 來阻止小鼠的抓撓行為。具體如下所示，這些結(jié)果也再次證實了抓撓行為確實會加劇小鼠的炎癥反應(yīng)。
同時，作者發(fā)現(xiàn)，在接觸性超敏反應(yīng) (CHS) 和 FcεRI 介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化模型中，抓撓行為均會加劇肥大細(xì)胞脫顆粒、腫瘤壞死因子 (TNF) 表達(dá)及中性粒細(xì)胞募集。
以上結(jié)果表明，抓撓很可能與 FcεRI 介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化產(chǎn)生協(xié)同作用，從而促進(jìn) TNF、中性粒細(xì)胞募集和炎癥發(fā)生。
Section.02
抓撓如何促進(jìn)皮膚炎癥？
感覺神經(jīng)元由小直徑的 C 纖維和 Aδ 纖維組成，主要負(fù)責(zé)檢測有害刺激，并表達(dá)一系列可被刺激物激活的受體，如 TRPV1。激活后，它們表現(xiàn)出雙重功能：(1) 將危險信號傳導(dǎo)至與疼痛感相關(guān)的更高級中樞；(2) 并向組織中釋放抗炎調(diào)節(jié)物質(zhì) (TRPV1 被激活后可釋放感覺神經(jīng)遞質(zhì) SP)[3]。
辣椒素 (Capsaicin)：是一種在辣椒中以不同水平存在的刺激性物質(zhì)，TRPV1 激動劑，能夠選擇性激活感覺神經(jīng)元，隨后使其脫敏，這一特性被用作研究神經(jīng)活動的重要工具[3]。
進(jìn)一步的機(jī)制探究發(fā)現(xiàn)，抓撓會觸發(fā) TRPV1 陽性神經(jīng)元釋放 P 物質(zhì) (SP)。該物質(zhì)與 FcεRI 交聯(lián)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，促使肥大細(xì)胞釋放最大量 TNF。
此外，在限制抓撓的小鼠中，外源性激活 Trpv1 陽性神經(jīng)元可恢復(fù)炎癥反應(yīng)。
因此，傷害感受器的激活可以在沒有抓撓的情況下產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，從而證明了將抓撓與過敏性炎癥聯(lián)系起來的神經(jīng)源性機(jī)制。于是，作者得到了一個模型，即抓撓會觸發(fā)傷害感受器激活，導(dǎo)致 SP 釋放。MrgprB2 與肥大細(xì)胞的 SP 結(jié)合，隨后與 FcεRI 交聯(lián)協(xié)同作用，增強(qiáng)TNF的釋放，從而引發(fā)中性粒細(xì)胞募集增加和炎癥加劇 (圖 8)。
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Section.03
不僅僅是撓癢
Butttttt！與引發(fā)回避和厭惡行為的疼痛不同，抓撓瘙癢通常令人愉悅~~難道它可能對宿主有益？
是的！作者發(fā)現(xiàn)，抓撓會降低皮膚微生物多樣性；在表皮金黃色葡萄球菌感染模型中，炎癥反應(yīng)和宿主防御均需抓撓行為參與。
作者對皮膚微生物 DNA 進(jìn)行了 16S 核糖體 RNA 測序 (16S rRNA -seq) 全面分析細(xì)菌特征；采用培養(yǎng)組學(xué)方法恢復(fù)細(xì)菌豐度。
研究發(fā)現(xiàn) alpha 多樣性 (衡量 FITC 刺激后和對側(cè)未處理耳朵之間微生物分類群數(shù)量 (豐富度) 的指標(biāo)) 有所降低，而在沒有抓撓的佩戴項圈的 LMC 和 Mrgpra3 DTR 小鼠中則沒有出現(xiàn)這種情況 (圖 9 A)。LEfSe 分析 (線性判別分析效應(yīng)大小) 顯示厚壁菌門內(nèi)特定分類群減少，這表明抓撓會降低厚壁菌門的豐度 (圖 9 B)。培養(yǎng)組學(xué)分析顯示存在九個可存活的菌屬，包括來自未經(jīng)處理的 LMC 小鼠耳朵的葡萄球菌 (圖 9 C)。在接受 FITC 處理的 LMC 小鼠耳朵中，我們觀察到葡萄球菌、賴氨酸芽孢桿菌和乳酸桿菌的減少。
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圖 9. 皮膚微生物的細(xì)菌特征及豐度分析[2]。
16S rRNA-seq 的 Shannon alpha 多樣性 (A) 和線性判別分析 (LDA) (B)；耳拭子中分離的活屬 (C)。
在金黃色葡萄球菌感染 8 小時后，致敏的 LMC 對照小鼠的耳朵厚度、水腫、TNF 表達(dá)和肥大細(xì)胞脫顆粒增加 (圖 10 A-D)。而在戴項圈的 LMC 和 Mrgpra3 DTR 小鼠中，這些參數(shù)均降低。
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圖 10. 炎癥反應(yīng)和宿主防御均需抓撓行為參與[2]。
對耳朵厚度 (A)、EB 外滲定量 (B)、Tnf mRNA (C) 和脫顆粒肥大細(xì)胞 (D) 進(jìn)行定量分析。
也就是說，抓撓在減少了皮膚微生物多樣性的同時會增加皮膚炎癥并增強(qiáng)宿主對淺表金黃色葡萄球菌感染的防御能力。
Section.04
小結(jié)
好啦~本篇文章研究了通過激活傷害感受器驅(qū)動的神經(jīng)炎癥，抓撓既加劇了過敏性皮膚病，又提供了對金黃色葡萄球菌的保護(hù)，從而調(diào)和了抓撓作為病理過程和進(jìn)化適應(yīng)的看似矛盾的作用。
產(chǎn)品推薦 |
FITC (HY-66019) 異硫氰酸熒光素，是生物學(xué)中應(yīng)用最為廣泛的一種綠色熒光素衍生物。FITC 可用作蛋白質(zhì)標(biāo)記物，還可用作蛋白質(zhì)熒光示蹤劑，也是一種能誘發(fā)接觸超敏反應(yīng) (CHS) 的半抗原，并誘導(dǎo)特應(yīng)性皮炎模型。FITC 的最大激發(fā)波長為 494 nm。一旦激發(fā)，在最大發(fā)射波長 520 nm 處呈黃-綠色熒光。 |
Evans Blue (HY-B1102) 伊文思藍(lán)，對血清白蛋白具有很強(qiáng)的親和力，使其成為一種高分子量蛋白質(zhì)示蹤劑。Evans Blue 還用于研究 BBB (血腦屏障) 滲透性。 |
DAPI dihydrochloride (HY-D0814) DAPI 是一種能夠與 DNA 強(qiáng)力結(jié)合的熒光染料。DAPI 結(jié)合雙鏈 DNA 小溝的 A/T 堿基對 (1 個 DAPI 分子可以占據(jù) 3 個堿基對的位置)，而顯使熒光強(qiáng)度放大約 20 倍。通過觀測熒光強(qiáng)度，可以對 DNA 定量。DAPI 還可以透過完整的細(xì)胞膜，常被用于活細(xì)胞和固定細(xì)胞的染色。 |
Capsaicin (HY-10448) 辣椒素，是辣椒中的活性成分，是一種 TRPV1 激動劑。Capsaicin 具有減輕疼痛、抗氧化、抗炎、抗癌和一定的神經(jīng)毒性。 |
[1] Lio P, et al. Neuronal Changes in Atopic Dermatitis: Insights into Neuroimmunological Changes in AD and Therapeutic Implications. Journal of Integrative Dermatology. Published online January 27, 2025.
[2] Liu AW, et al. Scratching promotes allergic inflammation and host defense via neurogenic mast cell activation. Science. 2025 Jan 31;387(6733):eadn9390.
[3] Bodkin JV, et al. TRPV1 and SP: key elements for sepsis outcome? Br J Pharmacol. 2013 Dec;170(7):1279-92.
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