背景

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的染色体重排会产生致癌性融合蛋白，大约3%-5%的非小细胞肺癌患者会存在这种融合蛋白阳，这些融合蛋白会表现出异常的二聚或寡聚，导致组成性ALK激活驱动肿瘤发生。

研发现状

在临床前NSCLC模型中，发现ALK与EML4基因融合形成EML4-ALK具有高度致癌性，而在临床上，用小分子ALK抑制剂靶向EML4-ALK激酶结构域对ALK+NSCLC患者有明显的临床益处。迄今为止，已经有三代ALK抑制剂药物获批，包括第一代（克唑替尼）、第二代（阿来替尼、百加替尼、西替尼）和第三代（洛拉替尼）等。然而，由于用药过程中，ALK一些突变的出现干扰了药物结合，使用这些药物获得的治疗效果往往不能持续保持。2011年，克唑替尼首先被批准用于ALK+NSCLC患者，在一线治疗中达到了74%的客观缓解率；然而，克唑替尼治疗可导致ALK活性位点的耐药突变，例如G1269A，C1156Y，L1196M等位点的氨基酸突变，这限制了其疗效的持久性。第二代ALK抑制剂（阿来替尼、百加替尼、西替尼）被批准用于ALK+非小细胞肺癌患者，虽然可以一定程度克服某些一代抑制剂使用产生的耐药突变，但也易受一些特定ALK耐药突变的影响，如G1202R（在33%至37%的复发患者中发现），I1171突变（24%-26%的患者中发现）以及L1196M突变（17%–22%的患者中发现）等。第三代ALK抑制剂洛拉替尼被批准用于之前曾使用克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂治疗，或在使用阿来替尼或西替尼一线治疗后的ALK+NSCLC患者使用，虽然其被证明对G1202R位点突变较为敏感，但在洛拉替尼治疗后病情进展的患者的76%血浆标本中检测到存在L1196M（38%）、G1202R（28%）、D1203N（24%）、F1174C/L（14%）和I1171X（14%）等位点的突变，这些突变往往以复合突变的形式存在，据统计在35%至48%的治疗患者中发现各种组合的复合突变，这暗示了该药物对复合突变并不敏感，多种ALK复合突变是其主要的耐药机制，其中已经证实G1202R/L1196M的突变组合对所有已上市的ALK抑制剂产生耐药。

为克服上述现有ALK抑制剂的各种耐药突变尤其是复合耐药突变，第四代的ALK抑制剂也在持续开发中，其中以TPX-0131和NUV-655进展尤为突出。TPX-0131是一个紧凑的大环结构，便于插入腺苷结合口袋，与L1196和G1202边界清晰，因此便于与这些位点突变结合，发挥其抑制效果。临床前的数据表明，除了对I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿来替尼和洛拉替尼外，TPX0131对ALK野生型、ALK常见突变、以及各类复合突变都全面优于前三代ALK抑制剂；目前该药物处于ALK+ 晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 1/2 期 FORGE-1 临床试验中 (NCT04849273)。而NUV-655则是靶向ALK/ROS1的第四代酪氨酸激酶抑制剂，它在第一代、第二代和第三代 ALK 抑制剂产生的一系列耐药突变的细胞中保持了良好的活性，其中包括 G1202R单突变或复合突变 G1202R / L1196M、G1202R / G1269A、G1202R/L1198F等，该药也即将进入临床实验阶段。

科佰生物

为了助力新一代ALK抑制剂的开发，科佰生物开发了一系列ALK野生及突变细胞株，尤其是其中还包含了多种组合的复合突变，可以用于针对这些耐药突变组合的抑制剂体外活性筛选。

产品列表

部分数据图展示

1.EML4-ALK V1 [C1156Y/L1198F]/BaF3 CBP73351

Figure 1. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [C1156Y/L1198F] (C1).

2.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1198F]/BaF3 CBP73340

Figure 2. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1198F] (C3).

3.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1204V]/BaF3 CBP73339

Figure 3. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1204V] (C1).

4.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A]/BaF3 CBP73273

Figure 4. CTG Proliferation Assay of EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A] /BaF3.

5.EML4-ALK V1 [G1202R/L1196M]/BaF3 CBP73271

Figure 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/L1196M] (C1).

6.EML4-ALK V1 [G1202R/L1198F]/BaF3 CBP73272

Figure 6. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/L1198F] (C1).

7.EML4-ALK V1 [I1171N/I1174I]/BaF3 CBP73300

Figure 7. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N/F1174I (C10).

8.EML4-ALK V1 [I1171N/L1198H]/BaF3 CBP73301

Figure 8. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N/L1198H (C1).

9.EML4-ALK V1 [L1196M/L1198F]/BaF3 CBP73352

Figure 9. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [L1196M/L1198F] (C1).

10.EML4-ALK V1 [I1171S]/BaF3 CBP73354

Figure 10. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [l1171S] (C1).

11.EML4-ALK V1 [I1171T]/BaF3 CBP73353

Figure 11. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [l1171T] (C1).

12.EML4-ALK V1 [G1269S]/BaF3 CBP73350

Figure 12. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1269S] (C1).

13.EML4-ALK V1 [G1269A]/BaF3 CBP73341

Figure 13. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1269A] (C1).

14.EML4-ALK V1 [G1202R]/BaF3 CBP73200

Figure 14. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK v1 [G1202R]/BaF3 Stable Cell Line.

15.EML4-ALK V1 [C1156Y]/BaF3 CBP73189

Figure 15. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1 C1156Y/BaF3 Stable Cell Line.

16.EML4-ALK V1 [D1203N]/BaF3 CBP73342

Figure 16. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [D1203N] (C1).

17.EML4-ALK V1 [L1196M]/BaF3 CBP73187

Figure 17. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1 L1196M/BaF3 Stable Cell Line.

18.EML4-ALK V1 [I1171N]/BaF3 CBP73299

Figure 18. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N (C3).

19.EML4-ALK V1 [L1198F]/BaF3 CBP73343

Figure 19. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [L 1198F] (C1).

20.EML4-ALK V1/BaF3 CBP73185

Figure 20. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1/BaF3 Stable Cell Line.

21.EML4-ALK V3a/BaF3 CBP73199

Figure 21. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V3a (C1).