今天为大家带来的是Adrian Curtin, Hasan Ayaz等人针对TMS（经颅磁刺激）和fNIRS（近红外脑功能成像）联合应用研究发表的综述A systematic review of integrated functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) and transcranial magnetic stimulation (TMS) studies，2019年发表于Frontiers in neuroscience杂志，下面摘选其中部分内容为大家介绍：

摘要

TMS诱发神经活动和操纵皮层兴奋性的能力，已经让人们对其在认知和临床神经科学中的应用充满了期望。然而，由于缺乏量化评价刺激效果，尤其是在运动皮层刺激效果的能力，临床医生和研究人员将无创脑刺激与无创神经成像技术相结合。fNIRS作为一种光学和可穿戴的神经成像技术，是与经颅磁刺激联合使用的理想选择。总之，TMS+fNIRS可能提供一种替代盲刺激的混合方法来评估非侵入性脑刺激（NIBS）在治疗和研究中的效果。在这篇系统综述中，目的是概述TMS+fNIRS的综合应用，以及使用fNIRS监测TMS引起的变化和fNIRS与皮层兴奋性本身的关系的相关发现。作者检索PubMed和Web-of-Science上的关键术语，以识别研究fNIRS和TMS使用情况的研究。神经影像学和神经刺激研究的联合文献检索确定了53篇详细介绍了联合使用近红外光谱和经颅磁刺激的论文。其中，22/53项研究研究了经颅磁刺激在背外侧前额叶（DLPFC）和M1中的即时效应。21/22项研究报告了在40/54项刺激条件下氧合血红蛋白[HbO]的显著影响，其中14项刺激中增加，26项减少。虽然也有15/22的研究提到了脱氧血红蛋白[HbR]，但只有5/37的情况是显著的。

TMS

自1985年Barker (Barker et al.，1985)提出经颅磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS)以来，它已成为研究和临床的有效工具。使用电磁线圈，TMS产生一个简短而强大的磁场(1.5特斯拉)，能够在大脑皮层浅表区域的神经元内诱导电流和触发动作电位(Valero-Cabre et al.，2017)。重复经颅磁刺激(rTMS)除了可瞬时诱导或干扰神经活动外，还可通过长期增强(LTP)和长期抑制(LTD)机制促进皮层兴奋或皮层抑制(Pell et al.， 2011)。某些rTMS范式已被证明在刺激期后一小时内继续影响神经行为(Huang et al.，2005)，而重复刺激的行为效应已被证明有持续几周的潜力(Lefaucheur et al.，2014)。

TMS与fNIRS联用

经颅磁刺激和神经成像的联合应用已经成为一个令人兴奋的新领域，在此领域中可以测试低水平和复杂认知功能的理论，并为基于tmbased的治疗提供信息。脑电图(EEG)、功能磁共振成像(fMRI)和正电子发射断层扫描(PET)在多模态经颅磁刺激中的应用已成为多项综合综述的主题(Bestmann et al., 2008; Reithler et al., 2011; Bortoletto et al., 2015; Hallett et al.,2017)。研究人员还采用了功能性近红外光谱(functional Near Infrared Spectroscopy，fNIRS)，这是一种光学大脑成像技术，与其他方法相比，它有许多优点。fNIRS的测量在本质上不受电磁干扰，同时价格相对便宜，是一项研究者可负担的技术，可用于量化研究TMS的即时效果和长期影响。虽然已有著作详细介绍了与使用同步TMS-fNIRS相关的挑战和方法问题(Parks, 2013)，并且已经发表了许多采用这种方法的研究，但目前还没有系统的综合研究。本综述的目的是为了整理与使用fNIRS和TMS相关的研究，以便提供一份易于理解的摘要总结：包括所使用的范式、所处理的研究问题和当前对研究结果的共识。

DLPFC

背外侧前额叶皮层(The dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)是许多执行功能的关键区域，如注意力、工作记忆、反应抑制、问题解决等。DLPFC作为复杂认知功能网络中的一个联合区域和一个关键的皮层区域，在认知科学、神经学和精神病学领域具有重要的研究价值。除了是一个很有前途的研究方向外，针对DLPFC的rTMS治疗重度抑郁症（MDD）是目前经FDA批准在精神病学中使用的rTMS。MDD的治疗策略规定对右DLPFC (接近F4)使用低频刺激(1Hz)，对左DLPFC (接近F3)使用高频刺激(>5Hz)，两种治疗模式的临床疗效相当(George et al.，2013)。尽管是是经批准应用于rTMS治疗的皮层区域，但DLPFC缺乏对TMS刺激的外周诱发反应，这极大地引起了人们对寻找可指导TMS治疗效果的神经生理学测量的兴趣。在这里，神经成像技术针对刺激提供了一个量化的反馈，这使得我们可以更深入地理解经颅磁刺激和rTMS诱导的认知调节。对DLPFC进行研究的每个研究的信息，包括刺激区、测量区、主要发现和其他细节，汇总在下表中。

综述

Oliviero等人(1999)首先研究了rTMS在前额叶区域的影响，以及M1结果。使用fNIRS测量在0.25Hz和100%机器功率下给予Fp2 rTMS刺激2min后的变化。这些结果与经颅电刺激(TES)和rTMS对右m1的影响进行了对比。值得注意，使用全TMS功率是不典型的，可能代表多达300% RMT（resting motor threshold，静息运动阈值），但同时，因为fNIRS探头介于皮层和线圈之间，所产生的的距离导致TMS的强度减少。作者观察到，刺激后[HbO]水平显著升高，与M1的结果相似，而无信号电刺激没有显著变化。由于使用了离线测量（作者仅在刺激前10min和刺激后5min两段时间分别采集数据）、不常见的刺激频率(0.25 hz)以及不确定的头皮线圈距离和对受试者RMT缺乏适应性而导致的未知刺激强度，因此本研究的结果很难进行比较。Hanaoka等人(2007)在*对DLPFC进行在线刺激研究时，测量了1Hz刺激对右侧DLPFC (M1前5 cm)的影响，同时使用fNIRS监测对侧DLPFC。在一项研究中，健康的受试者被指示在接受50%RMT的右侧DLPFC有效刺激时随意复制一幅卡通图像，而Aoyama等人(2009)的第二项研究报告了在相同范式下不同刺激力度的影响。两项研究都表明，50%的RMT足以在刺激时产生对侧[HbO]下降，而较低水平的刺激不足以产生显著变化。Kozel等人(2009)进行了进一步的研究，*使用1Hz、120%RMT功率下的10s刺激对DLPFC进行了在线同侧刺激测量。虽然这项工作的特点是缺少无刺激条件（sham condition），不过做了额外刺激运动皮层的工作。作者报告称，左侧DLPFC (M1前5 cm)上1Hz的刺激与双侧DLPFC中[HbO]的大量减少有关，在后来的一篇文章中，作者评估了这些反应的空间可靠性，认为其具有很高的可重复性(Tian et al. 2012)。

图 rTMS刺激(1Hz、120%RMT 6~10S)引起的脑功能改变的空间分布（Kozel，2009）Thomson等人的多项研究(2011a,b); (2012a,b); (2013)试图描述左侧DLPFC (F3)对皮层刺激的响应。由于其中几项研究的框架大体相似，它们很可能有一个共同的对照组和一定程度上重叠的参与者。发表的六项研究中的：一、研究调查了同侧对不同振幅下TMS单脉冲的响应(Thomson et al.，2011b)，发现只有130%RMT刺激导致[HbO]的大幅下降，而90%RMT或110%RMT都不能充分产生响应。二、研究(Thomson et al., 2011a)试图识别如果fNIRS能获取单脉冲和双脉冲之间的量化区别, 双脉冲间隔2或15ms表示代表刺激的皮层抑制(ICI)和皮层便利(ICF), 两种现象都对谷氨酸和GABA神经传递敏感(de Jesus et al., 2014).。他们报告说，120% RMT的单脉冲，以及ICI和ICF双脉冲都降低了[HbO]，并提示了不同刺激类型之间这种降低过程的时间动态的差异。另一项研究(Thomson et al.，2012a)调查了2个或4个阈上(120% RMT) TMS脉冲（5秒间隔）的差异响应，发现两者都下降了[HbO]，但4个脉冲有更显著的效果。总之，这些研究暗示了在强烈的阈上刺激下，HbO降低的一般响应，并提示增加刺激剂量可能会增加和延长这种反应。Thomson等人(2012b)也做了一项工作，记录了左DLPFC对1Hz长时间刺激(10分钟)的反应，这是典型的rTMS治疗。再次记录并刺激左侧DLPFC，作者报道1Hz 120%RMT持续10min可导致[HbO]维持减少。然而，作者也注意到，在刺激的一分钟，80%RMT和120% RMT刺激都增加了[HbO]。除了这些工作, Thomson等人(2013)研究了线圈的作用方位的影响单脉冲刺激和短时rTMS(20s),并指出主要的常用的45度方向提供了强烈的反应, 135度方向没有产生显著的对刺激的反应。与他们之前的发现相似，45度方向的单脉冲120% RMT再次显示同侧[HbO]减少。然而，1Hz的20秒刺激在120%RMT时反而增加了双侧[HbO]。作者指出，[HbO]的增加可能是累积刺激的结果，因为早期rTMS试验显示减少了[HbO]，而后续试验显示增加了更多。这一组的后一项工作是Cao等人(2013)发表的，他们调查了120% RMT时5秒1、2和5Hz刺激的效果，在1Hz后再次出现了[HbO]下降，在2hz刺激后出现了[HbO]上升。在近的一篇文章中，作者同样研究了在15Hz条件下rTMS (2 s)对单脉冲和短序列的差异响应，以及在110%RMT和90%RMT条件下的间歇性θ爆发刺激（intermittent theta burst，iTBS) (Curtin et al.，2017)。作者的结果表明，110% RMT的单脉冲不足以引起DLPFC的响应，而15Hz刺激的2s序列会增加[HbO]。iTBS的亚阈值(90%RMT)序列并没有被观察到在刺激区域引起即时变化，尽管有声称其与高频刺激相比疗效有所提高。近，Shinba等人(2018)进行的一项临床试点研究报告称，在10Hz rTMS刺激下，以120%RMT刺激左DLPFC (M1前5.5 cm)治疗耐药MDD患者时，中线（midline）[HbO]显著增加。在一个为期6周的治疗方案中，作者观察到，作为刺激的响应，持续存在[HbO]增加，该现象与临床改善存在相关性，即与Montgomery- Asberg抑郁评定量表(MARDRS)所测量的结果相关。在治疗结束时，没有表现出与刺激相关的积极变化的个体，同时也没有表现出明显的临床改善。

图 TMS治疗后前额脑血红蛋白浓度响应与MADRS量表变化存在相关性（Shinba，2018）
 

小结

在这篇综述中，有12篇文章探讨了利用fNIRS测量TMS对DLPFC激活的影响。在这些文章中，有4篇文章探讨了单脉冲刺激在6种条件下的效果，表明单脉冲刺激至少120% RMT可以显著降低同侧(3/3项条件)。虽然这些研究的结果是一致的，但这些研究中的大多数都是由一个小组完成的，可能无法为这一发现提供有力或独立的证据。抑制性1Hz刺激的效果已被6篇文献研究，其中5/6的研究报告了在至少一种条件下刺激功率足够的对侧或同侧[HbO]出现下降。在这些工作中，2项早期研究报道了>50%RMT时(在绘画时)，[HbO]对侧减少，而在110% 120%RMT时，阈上1Hz刺激的报道效果不同。据独立报道，5s和10s短序列可减少同侧或双侧[HbO]，而一项研究报道20 s刺激可增加双侧[HbO]。只有一项研究调查了较长时间的临床相关1Hz rTMS刺激，并报道[HbO]仅在阈上刺激(120%RMT)时降低。只有3项研究使用rTMS研究了兴奋性刺激，其中两项研究考察了短序列(2-5 s)。这两项独立研究表明，短时间的阈上高频刺激要么导致同侧，要么导致双侧[HbO]升高。其余研究测量阈上rTMS治疗MDD的临床反应的为治疗中[HbO]预期增高提供了一些证据，甚至为治疗效果的潜在临床相关性提供了一些证据，类似的rTMS效应尚未在健康对照组中被描述。总之,存在证据应对超阈值的单脉冲刺激导致同侧[HbO] 减少为了(3/4项研究)、1Hz刺激导致同侧或对侧的减少[HbO] (5/6项研究)、超阈值的高频刺激导致[HbO] 增加 (3/3项研究)。上述研究在一些特定参数并不一致，包括刺激精确位置 (F3或是5 cm rule)、采集区域。一定程度限制了对这些结果的解释。但是总体呈现积极的结果。

结论

TMS-fNIRS作为一种皮层变化多模态成像策略补充，在EEG和fMRI之外，为TMS刺激下皮层兴奋性、抑制性、连通性等研究提供了新的工具和视角。TMS-fNIRS甚至可以继续扩展到与EEG或fMRI，或者与附加的刺激方法（如TES）一起使用，构建更复杂但是更完整的治疗与评估系统。

参考文献

1. Curtin A , Tong S , Sun J , et al. A Systematic Review of Integrated Functional Near-Infrared Spectroscopy (fNIRS) and Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) Studies[J]. Frontiers in Neuroscience, 2019, 13.