賽默飛強大的電子顯微鏡家族，為科學(xué)家們的跨尺度研究提供強有力的技術(shù)支撐。從單顆粒分析技術(shù)（SPA）、冷凍電子斷層掃描（Cryo-ET）到體電子顯微鏡（Volume EM），利用多種技術(shù)路線，串起從分子、蛋白質(zhì)、亞細胞、細胞、再到組織的神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域跨尺度研究。
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μ- 阿片受體（μOR）是一種G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），是阿片類鎮(zhèn)痛藥的作用靶點。鑒于當前阿片類藥物存在嚴重的副作用，研發(fā)新型 μOR 功能調(diào)節(jié)劑非常重要。目前大多數(shù) GPCR 配體為小分子，而以納米抗體作為生物制劑的替代療法具有更好的親和力和靶向性。
Yu等人研究了納米抗體NbE，其可特異性地作為μOR的拮抗劑。通過單顆粒分析技術(shù)，他們解析了NbE-μOR復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，從而確定了μOR拮抗的基礎(chǔ)，并設(shè)計了保留這種拮抗作用的肽類似物。這表明納米抗體作為一種新型疼痛管理工具具有潛力[1]。
3.20 A resolution single particle analysis structure of mouse-derived μOR bound to NbE. PBD ID: 8QOT
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阿片類藥物是有效的鎮(zhèn)痛藥，但其使用受到嚴重副作用的困擾，包括成癮和呼吸抑制等。因此對于開發(fā)更安全的鎮(zhèn)痛藥至關(guān)重要。內(nèi)源性阿片肽（EOPs）可以選擇性地與其相應(yīng)的阿片受體結(jié)合，但是其中的分子識別和選擇性機制并不清楚。了解它們的行為將提供有關(guān)阿片受體激活的關(guān)鍵細節(jié)。
Wang等人確定了五種受體與其相應(yīng)EOPs結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示了它們選擇性的基礎(chǔ)，并為未來設(shè)計靶向性更強、更安全的止痛藥提供了信息[2]。
Single particle analysis structure of human μOR bound to the EOP β-endorphin and a G protein (Gi). 3.22 A resolution. PBD ID: 8F7Q
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DAMA素受體 1（CB1）是內(nèi)源性DAMA素系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，CB1 可在大腦中大量表達，通過 Gi 和 β - 抑制蛋白信號通路，在調(diào)節(jié)多種生理功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用：包括情緒調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛以及提供神經(jīng)保護。盡管 CB1 具有廣泛的治療潛力，但候選藥物的研發(fā)長期以來受到諸如藥物耐受性，代謝紊亂等不良反應(yīng)的阻礙。因此，為了開發(fā)出靶向性更精準、不良反應(yīng)更少的藥物，Liao等人利用冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）研究了DAMA素受體1（CB1）與合成DAMA素以及Gi或βarr1復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，揭示了CB1偏向βarr的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為開發(fā)更好的CB1激動劑鋪平了道路[3]。
Single particle analysis structure of human CB1 in complex with β-arrestin 1 at 3.20 A resolution. PBD ID: 8WU1
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單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，包括多巴胺、腎上腺素等物質(zhì)是神經(jīng)元間突觸傳遞的化學(xué)基礎(chǔ)。神經(jīng)遞質(zhì)在合成后會被囊泡單胺轉(zhuǎn)運蛋白2（VMAT2）迅速攝入進囊泡中儲存，在收到?jīng)_動信號后通過胞吐作用釋放神經(jīng)遞質(zhì)，產(chǎn)生不同的生理活動。目前，VMAT2作為重要的藥物靶點已研發(fā)出多種治療單胺缺乏的藥物分子。
Wu等人利用冷凍電鏡技術(shù)解析了人源 VMAT2與血清素及三種臨床藥物形成復(fù)合物結(jié)構(gòu)。這為理解VMAT2的運輸和抑制和藥理學(xué)特性提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并為改進治療設(shè)計，開發(fā)藥物提供了新途徑[4]。
Single particle analysis structure of the human VMAT2 in complex with serotonin at 2.84 A resolution. PBD ID: 8JSW
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A型γ-氨基丁酸受體（GABAAR）是大腦中的主要抑制受體 ，因此是眾多治療藥物的靶點，包括麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥和抗抑郁藥。盡管如此，人們對其的了解一直受阻于不同亞基衍生出的大量五聚體組合而缺乏結(jié)構(gòu)信息，因此靶向藥物開發(fā)一直受到阻礙。
Sun等人使用冷凍電鏡技術(shù)（cryo-EM）揭示了GABAA受體的原生組裝和藥理作用，支持了更特異性藥物的開發(fā)[5]。
2.50 A resolution single particle analysis structure of a mouse-brain GABAA receptor in complex with GABA and allopregnanolone. PBD ID: 8FOI
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