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Tubastatin A

MCE 国际站：Tubastatin A

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：1252003-15-8

纯度：0.9837

货号：HY-13271A

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 6 个月 -20°C 1 个月

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Tubastatin A 是一种有效的，选择性的 HDAC6 抑制剂，IC50 值为 15 nM，对其选择性是对 HDAC8 的 57 倍多，是其他同工酶的 1000 多倍。Tubastatin A 还抑制 HDAC10 和 MBLAC2。

体外：Tubastatin A 对所有 11 种 HDAC 亚型均有显著选择性，对除 HDAC8 以外的所有亚型的选择性均超过 1000 倍，而对 HDAC8 的选择性约为 57 倍。在同型半胱氨酸 (HCA) 诱导的神经变性试验中，Tubastatin A 从 5 μM 开始表现出剂量依赖性?；ぷ饔?，可防止 HCA 诱导的神经元细胞死亡，在 10 μM 时几乎完-全?；1]。100 ng/mL Tubastatin A 可增强 Foxp3+ T 调节细胞 (Tregs) 对体外 T 细胞增殖的抑制[2]。在成肌过程早期，当 α-微管蛋白过度乙?；?，CC12 细胞中的 Tubastatin A 处理会导致肌管形成障碍；然而，当 α-微管蛋白在肌管中过度乙?；保」芑嵘斐3]。最近的一项研究表明，Tubastatin A 治疗可增加细胞弹性，原子力显微镜 (AFM) 测试显示，小鼠卵巢癌细胞系 MOSE-E 和 MOSE-L 中的肌动蛋白微丝或微管网络不会发生剧烈变化[4]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

体内：每日 0.5 mg/kg 剂量的 Tubastatin A 可抑制 HDAC6，从而促进炎症和自身免疫小鼠模型中的 Tregs 抑制活性，包括多种形式的实验性结肠炎和完-全主要组织相容性复合体 (MHC) 不相容的心脏移植排斥反应[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：使用每组 10 只小鼠评估 HDAC6 靶向作用在葡聚糖硫酸钠 (DSS) 和结肠炎过继转移模型中的效果。每天将新鲜制备的 4% (wt/vol) DSS (MP Biomedicals) 添加到 WT B6 小鼠的 pH 平衡自来水中，连续 5 天。小鼠每天用 tubacin 或 niltubacin（0.5 mg/kg 体重/天，腹腔注射）治疗 7 天，并通过每日监测体重、粪便稠度和粪便血液来评估结肠炎。粪便稠度评分为 0（硬）、2（软）或 4（腹泻），粪便血液（隐血）评分为 0（无）、2（隐血）或 4（肉眼可见）。为了评估在 T 细胞依赖性模型中预防结肠炎的效果，将使用磁珠从 WT 小鼠中分离的 CD4+ CD45RBhi T 细胞（1×106）（> 95% 细胞纯度，流式细胞术）通过腹腔注射到 B6/Rag1?/? 小鼠体内，再加上使用磁珠从 HDAC6?/? 或 WT 小鼠中分离的 CD4+ CD25+ Tregs（1.25×105）（> 90% Treg 纯度，流式细胞术），每两周监测一次小鼠是否有结肠炎的临床证据。为了评估对已确诊的 T 细胞依赖性结肠炎的治疗效果，将 CD4+ CD45RBhi 细胞（1×106）通过腹腔注射到 B6/Rag1?/? 小鼠体内。一旦出现结肠炎，小鼠还会接受如上所述从 HDAC6?/? 或 WT 小鼠中分离的 CD4+ CD25+ Tregs（5×105 细胞）或用 HDAC6i（tubastatin A）或 HSP90i（17-AAG）治疗。监测小鼠的持续体重减轻和粪便稠度。研究结束时，对用 Alcian Blue 或苏木精和伊红染色的结肠石蜡切片进行组织学分级或通过免疫过氧化物酶染色评估 Foxp3+ Treg 浸润。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：原代皮质神经元培养物取自 Sprague-Dawley 胎儿大鼠（胚胎第 17 天）的大脑皮层，如前所述。所有实验均在接种后 24 小时开始。在这些条件下，细胞不易受到谷氨酸介导的兴奋毒性的影响。对于细胞毒性研究，用温热的 PBS 冲洗细胞，然后将其置于含有 5.5 g/L 葡萄糖、10% 胎牛血清、2 mM L-谷氨酰胺和 100 μM 胱氨酸的最-低必需培养基中。通过将谷氨酸类似物同型半胱氨酸 (HCA；5 mM) 添加到培养基中来诱导氧化应激。HCA 由 100 倍浓缩溶液稀释，并调整至 pH 7.5。与 HCA 结合，用指-定浓度的 Tubastatin A 处理神经元。通过 MTT 测定在 24 小时后评估活力。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：HDAC6 15 nM (IC50) HDAC8 854 nM (IC50) HDAC1 16400 nM (IC50)

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参考文献：

[1]. Kyle V. Butler et al. Rational Design and Simple Chemistry Yield a Superior, Neuroprotective HDAC6 Inhibitor, Tubastatin A J. Am. Chem. Soc., 2010, 132 (31), pp 10842-10846[2]. de Zoeten EF, et al. Histone deacetylase 6 and heat shock protein 90 control the functions of Foxp3(+) T-regulatory cells. Mol Cell Biol. 2011 May;31(10):2066-78.[3]. Di Fulvio S, et al. Dysferlin interacts with histone deacetylase 6 and increases alpha-tubulin acetylation. PLoS One. 2011;6(12):e28563[4]. Ketene AN, et al. Actin filaments play a primary role for structural integrity and viscoelastic response in cells. Integr Biol (Camb). 2012 May;4(5):540-9.[5]. Kozyreva VK, et al. NEDD9 regulates actin dynamics through cortactin deacetylation in an AURKA/HDAC6-dependent manner. Mol Cancer Res. 2014 May;12(5):681-93.[6]. Brijmohan, Angela, et al. Role of HDAC6 in Transcription Factor EB Mediated Clearance of Misfolded Proteins in Chronic Kidney Disease. University of Toronto.Nov-2017.[7]. Lechner S, Malgapo MIP, Gr?tz C, et al. Target deconvolution of HDAC pharmacopoeia reveals MBLAC2 as common off-target [published online ahead of print, 2022 Apr 28]. Nat Chem Biol. 2022;10.1038/s41589-022-01015-5. [8]. Géraldy M, Morgen M, Sehr P, et al. Selective Inhibition of Histone Deacetylase 10: Hydrogen Bonding to the Gatekeeper Residue is Implicated. J Med Chem. 2019;62(9):4426-4443.[9]. Severin Lechner, et al. Target deconvolution of HDAC pharmacopoeia reveals MBLAC2 as common off-target. Nat Chem Biol. 2022 Apr 28.