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MCE 国际站：Crizotinib.html" style="color: rgb(7, 130, 193);">Crizotinib

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：Crizotinib.html" style="color: rgb(7, 130, 193);">877399-52-5

纯度：0.998

货号：HY-50878

中文名称：Crizotinib.html" style="color: rgb(7, 130, 193);">克唑替尼；可唑替尼；克卓替尼；克唑替尼；克里唑替尼

Synonyms：克唑替尼; PF-02341066

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 1 年 -20°C 6 个月

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Crizotinib (PF-02341066) 是一种具有口服活性的，ATP 竞争性的 ALK 和 c-Met 抑制剂，IC50 分别为 20 和 8 nM。在细胞的实验中，Crizotinib 抑制 NPM-ALK 的酪氨酸磷酸化和 c-Met 的酪氨酸磷酸化，IC50 分别为 24 和 11 nM。Crizotinib 也是 ROS1 抑制剂。Crizotinib 具有有效的肿瘤生长抑制作用。

体外：克唑替尼 (PF-02341066) 对 mIMCD3 小鼠或 MDCK 犬上皮细胞中 c-Met 磷酸化表现出相似的效力，IC50 分别为 5 nM 和 20 nM。与表达野生型受体的 NIH3T3 细胞（IC50 为 13 nM）相比，PF-2341066 对表达 c-Met ATP 结合位点突变体 V1092I 或 H1094R 或 P 环突变体 M1250T 的 NIH3T3 细胞表现出增强或相似的活性（IC50 分别为 19 nM、2 nM 和 15 nM）。相反，与野生型受体相比，PF-2341066 对表达 c-Met 活化环突变体 Y1230C 和 Y1235D 的细胞的效力明显发生变化，IC50 分别为 127 nM 和 92 nM。PF-2341066 还能有效抑制 NCI-H69 和 HOP92 细胞中 c-Met 的磷酸化，IC50 分别为 13 nM 和 16 nM，这两个细胞分别表达内源性 c-Met 变体 R988C 和 T1010I[1]?？诉蛱婺?(PF-02341066) 还能有效抑制 Karpas299 或 SU-DHL-1 ALCL 细胞中的 NPM-ALK 磷酸化，IC50 为 24 nM。 PF-2341066 可有效抑制细胞增殖，导致 G(1)-S 期细胞周期停滞并诱导 ALK 阳性 ALCL 细胞凋亡（IC50 为 30 nM），但对 ALK 阴性淋巴瘤细胞无影响[2]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

体内：克唑替尼 (PF-02341066) 显示出在 50 mg/kg/day 和 75 mg/kg/day 治疗组中均能显著消退大型已建立肿瘤 (> 600 mm3)，在 GTL-16 模型中，43 天给药方案中平均肿瘤体积减少 60%。在另一项研究中，PF-2341066 显示出完·全抑制 GTL-16 肿瘤生长超过 3 个月的能力，在 50 mg/kg/day 的 3 个月治疗方案中，12 只小鼠中只有 1 只出现肿瘤生长显著增加。在 GTL-16 肿瘤中，在 12.5 mg/kg/day、25 mg/kg/day 和 50 mg/kg/day 剂量下观察到 CD31 阳性内皮细胞显著剂量依赖性减少，表明抑制 MVD 与抗肿瘤功效呈剂量依赖性相关性。 PF-2341066 在 GTL-16 和 U87MG 模型中均表现出显著的剂量依赖性降低人类 VEGFA 和 IL-8 血浆水平?？诜?PF-2341066[1] 后，在 GTL-16 肿瘤中观察到磷酸化 c-Met、Akt、Erk、PLCλ1 和 STAT5 水平的显著抑制。用 50 mg/kg PF-2341066 治疗 c-MET 扩增的 GTL-16 异种移植物可引起肿瘤消退，这与 18F-FDG 摄取缓慢减少有关，并降低了葡萄糖转运蛋白 1、GLUT-1[4] 的表达。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

动物实验：携带异种移植瘤（300-800 mm3）的无胸腺小鼠通过口服管饲法在水中给予指·定剂量的 PF-2341066。在 PF-2341066 给药后的指·定时间，对小鼠实施人道安·乐死，并切除肿瘤。使用液氮冷却的低温研钵和研杵快速冷冻和粉碎肿瘤，生成蛋白质裂解物，并使用 BSA 测定法测定蛋白质浓度。使用捕获 ELISA 或免疫沉淀-免疫印迹法测定总蛋白质和磷酸化蛋白质的水平。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：将肿瘤细胞以低密度接种于含有 10% FBS（生长培养基）的 96 孔板中，并在 24 小时后转移至无血清培养基（0% FBS 和 0.04% BSA）。向每个孔中加入适当的对照或指·定浓度的 PF-2341066，并孵育细胞 24 至 72 小时。将人脐带血管内皮细胞 (HUVEC) 接种于 96 孔板的 EGM2 培养基中，每孔 > 20,000 个细胞，孵育 5 至 6 小时，并转移至无血清培养基过夜。第二天，向每个孔中加入适当的对照或指·定浓度的 PF-2341066，孵育 1 小时后，向指·定孔中加入 100 ng/mL 的 HGF。进行 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物测定以确定相对肿瘤细胞或 HUVEC 数量。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

激酶实验：将细胞接种在含有 10% 胎牛血清 (FBS) 的培养基中的 96 孔板中，24 小时后转移到无血清培养基 [含有 0.04% 牛血清白蛋白 (BSA)]。在研究配体依赖性 RTK 磷酸化的实验中，添加相应的生长因子最多 20 分钟。将细胞与 PF-2341066 孵育 1 小时和/或与适当的配体孵育指·定时间后，用含有 1 mM Na3VO4 的 HBSS 洗涤细胞一次，并从细胞中产生蛋白裂解物。随后，使用用于包被 96 孔板的特异性捕获抗体和针对磷酸化酪氨酸残基的特异性检测抗体，通过夹心 ELISA 法评估所选蛋白激酶的磷酸化。将抗体包被的板 (a) 在蛋白裂解物存在下于 4°C 孵育过夜； (b) 在 PBS 中的 1% Tween 20 中清洗七次；(c) 在辣根过氧化物酶偶联的抗总磷酸酪氨酸 (PY-20) 抗体 (1:500) 中孵育 30 分钟；(d) 再次清洗七次；(e) 在 3,3′,5,5′-四甲基联苯胺过氧化物酶底物中孵育以启动比色反应，通过添加 0.09 N H2SO4 停止反应；(f) 使用分光光度计测量 450 nm 处的吸光度。MCE 尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：20 nM (ALK), 8 nM (c-Met)[3]

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参考文献：

[1]. Zou HY, et al. An orally available small-molecule inhibitor of c-Met, PF-2341066, exhibits cytoreductive antitumor efficacy through antiproliferative and antiangiogenic mechanisms. Cancer Res. 2007, 67(9), 4408-4417.

[2]. Christensen JG, et al. Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma. Mol Cancer Ther. 2007, 6(12 Pt 1), 3314-3322.

[3]. Cui JJ, et al. Structure based drug design of crizotinib (PF-02341066), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal-epithelial transition factor (c-MET) kinase and anaplastic lymphoma kinase (ALK). J Med Chem. 2011 Sep 22;54(18):6342-63.

[4]. Cullinane C, et al. Differential (18)F-FDG and 3'-deoxy-3'-(18)F-fluorothymidine PET res

[5]. Shen A, et al. c-Myc alterations confer therapeutic response and acquired resistance to c-Met inhibitors in MET-addicted cancers. Cancer Res. 2015 Nov 1;75(21):4548-59.

[6]. Umapathy G, et al. The kinase ALK stimulates the kinase ERK5 to promote the expression of the oncogene MYCN in neuroblastoma. Sci Signal. 2014 Oct 28;7(349):ra102.

[7]. Tucker ER, et al. Immunoassays for the quantification of ALK and phosphorylated ALK support the evaluation of on-target ALK inhibitors in neuroblastoma. Mol Oncol. 2017 Aug;11(8):996-1006.

[8]. Liu H, et al. Identifying and Targeting Sporadic Oncogenic GeneticLiu H, et al. Identifying and Targeting Sporadic Oncogenic Genetic Aberrations in Mouse Models of Triple Negative Breast Cancer. Cancer Discov. 2018 Mar;8(3):354-369.