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MRTX1133

CAS：2621928-55-8

品牌：MedChemExpress (MCE)

存儲(chǔ)條件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：MRTX1133 是一種非共價(jià)的、有效的、選擇性的 KRAS G12D 抑制劑。 MRTX1133 以最佳方式填充開關(guān) II 口袋并擴(kuò)展三個(gè)取代基以有利地與蛋白質(zhì)相互作用，從而估計(jì)對(duì) KRAS G12D 的 K_D 為 0.2 pM。 MRTX1133 阻止 SOS1 催化的核苷酸交換和/或 KRAS G12D/GTP/RAF1 復(fù)合物的形成，從而抑制突變的 KRAS 依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 MRTX1133 選擇性抑制 KRAS G12D 突變體，但不抑制 KRAS 野生型腫瘤細(xì)胞。 MRTX1133 在細(xì)胞測(cè)定中具有個(gè)位數(shù)納摩爾活性，并且在攜帶 KRAS G12D 突變的腫瘤模型中具有顯著的體內(nèi)功效^[1][2]。

體外：MRTX1133 抑制 AGS 細(xì)胞系中的 ERK 磷酸化，IC₅₀ 范圍為 1-10 nM（AsPC-1、Panc 04.03、Panc 02.03、SW1990、GP2D、Suit2、A427、SNU1033 和 HPAC 細(xì)胞） .在二維活力測(cè)定中，MRTX1133 對(duì) AGS 細(xì)胞 (KRAS G12D) 的 IC₅₀ 為 6 nM，同時(shí)對(duì) MKN1 的選擇性超過(guò) 500 倍，MKN1 是一種依賴于 KRAS 的細(xì)胞系由于野生型 KRAS^[1] 的擴(kuò)增而導(dǎo)致生長(zhǎng)和存活。

體內(nèi)：MRTX1133 在 KRAS G12D 突變異種移植小鼠腫瘤模型中顯示有效^[1]。

參考文獻(xiàn)：

[1]. Wang X, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRAS G12D Inhibitor [published online ahead of print, 2021 Dec 10]. J Med Chem. 2021;10.1021/acs.jmedchem.1c01688.