術(shù)后疼痛管理是現(xiàn)代麻醉學和圍手術(shù)期醫(yī)學中的一個關(guān)鍵議題。研究表明，超過80%的手術(shù)患者在術(shù)后出現(xiàn)急性疼痛，其中約10%的患者因急性疼痛管理不當，最終發(fā)展為慢性疼痛。疼痛控制不當不僅延長恢復周期，增加住院時長，還可能導致傷口愈合延遲，從而進一步影響患者的生活質(zhì)量。盡管局部 鎮(zhèn)痛的藥品 因其有效的鎮(zhèn)痛效果和較小的副作用被廣泛應用，但其單次給藥的短效性限制了其在術(shù)后長期疼痛管理中的應用。因此，開發(fā)新型藥物遞送系統(tǒng)和個性化的鎮(zhèn)痛控制方案成為當務之急。
氫氣（H2）作為一種無色、無味、無毒且可再生的氣體，近年來在醫(yī)學中的應用逐漸受到關(guān)注。研究表明，H2不僅能夠抑制制疼痛，還可通過減少炎癥和氧化應激促進傷口愈合。因此，我們推測H2能夠在術(shù)后切口管理中發(fā)揮雙重作用，既提供鎮(zhèn)痛效果，又促進創(chuàng)傷修復。然而，如何在術(shù)后創(chuàng)傷的酸性微環(huán)境中實現(xiàn)H2的可控和持續(xù)釋放，仍然是一個技術(shù)難題。
為此， 武漢大學藥學院黎威教授團隊、武漢大學中南醫(yī)院彭勉教授團隊聯(lián)合開發(fā)了一種新型的光熱微針系統(tǒng) ，通過持續(xù)釋放H2來緩解術(shù)后疼痛，并促進傷口愈合，為個性化鎮(zhèn)痛治療提供了新的解決方案。相關(guān)研究成果以 “Sustained-Release Photothermal Microneedles for Postoperative Incisional Analgesia and Wound Healing via Hydrogen Therapy" 為題發(fā)表在期刊 《Advanced Science》 上。武漢大學第二臨床學院博士研究生張愛寧、武漢大學藥學院博士研究生江雪為共同第一作者，武漢大學藥學院黎威教授、武漢大學中南醫(yī)院彭勉教授為共同通訊作者。
微針系統(tǒng)設(shè)計：創(chuàng)新性H2釋放與光熱控制
該系統(tǒng)的核心是通過聚多巴胺（PDA）修飾的ZIF-8@氨（AB）納米粒子，結(jié)合溫度響應型聚己內(nèi)酯（PCL）微球，負載于透明質(zhì)酸基質(zhì)的可溶性微針貼片中，可在酸性微環(huán)境中持續(xù)釋放H2并通過近紅外（NIR）光熱效應控制藥物釋放。 其中，該微針貼片（HA-PP MN patch）是利用摩方精密microArch® S240 （精度：10 μm）3D打印設(shè)備加工模具后經(jīng)PDMS翻模制備而成的。 研究發(fā)現(xiàn)，PDA@ZIF-8@AB納米粒子能在術(shù)后酸性環(huán)境中持續(xù)釋放H2，緩解疼痛并促進創(chuàng)傷愈合，而PCL@QX-314微球則通過NIR激活，精確控制局部麻醉藥物QX-314的釋放，從而達到個性化的鎮(zhèn)痛效果。
圖1. H2釋放和光熱觸發(fā)的MN貼片的制備及其治療機制示意圖。
H2與光熱雙重作用：提升術(shù)后鎮(zhèn)痛與愈合
通過體外實驗，研究表明該微針系統(tǒng)能夠在術(shù)后創(chuàng)傷中持續(xù)釋放H2，很大程度地減少氧化應激和炎癥反應，為創(chuàng)傷愈合提供更好的微環(huán)境。在NIR激光照射下，PDA修飾的微針釋放了QX-314，使其通過神經(jīng)膜離子通道精準進入神經(jīng)細胞，從而提供個性化的鎮(zhèn)痛治療。
圖2. PDA@ZIF-8@AB納米粒子的結(jié)構(gòu)表征及其在酸性條件下的氫氣釋放特性和光熱特性。
圖3. PCL@QX-314微球的結(jié)構(gòu)與藥物釋放特性，展示了NIR光熱效應觸發(fā)的藥物釋放。
進一步的動物實驗表明，該微針系統(tǒng)不僅在減輕疼痛方面表現(xiàn)出色，還促進了創(chuàng)傷愈合過程。NIR激光照射下，微針系統(tǒng)有效激活了局部的血管生成，增強了細胞遷移和新生血管的形成，這為傷口的快速愈合提供了有力支持。通過組織學和病理學分析，研究表明微針系統(tǒng)的應用能顯著減少炎癥反應，提高了創(chuàng)傷愈合速度。
圖4. 大鼠足底切口手術(shù)后的疼痛行為學測試及不同治療的效果評估。
圖5. 治療后傷口愈合、膠原沉積及血管生成的評估。
本研究的轉(zhuǎn)錄組學分析深入揭示了H2對鎮(zhèn)痛和組織修復作用的分子機制。數(shù)據(jù)表明，術(shù)后損傷及其相應治療涉及多條生物學通路的調(diào)控。手術(shù)創(chuàng)傷引發(fā)了明顯的炎癥反應和氧化應激，同時上調(diào)了與疼痛相關(guān)的信號通路及受體活動，如前列腺素受體活性。這表明，手術(shù)刺激引發(fā)的炎癥及其他應激反應在術(shù)后疼痛的發(fā)生中起到了關(guān)鍵作用。而在釋放H2的治療微針組中，基因表達顯示出鎮(zhèn)痛和組織修復的雙重效應。在治療組中，抗氧化應激相關(guān)通路的上調(diào)提示H2可能通過緩解氧化損傷來促進組織修復并加速傷口愈合。同時，周細胞分化、NADPH活性和細胞外基質(zhì)調(diào)控等相關(guān)通路的上調(diào)進一步說明釋放H2的治療微針在促進組織再生和炎癥消退方面的作用。此外，免疫相關(guān)通路的調(diào)控突出了H2在調(diào)節(jié)炎癥中的重要作用。而疼痛相關(guān)信號通路的下調(diào)，如前列腺素受體活性和MAPK信號通路，則進一步驗證了釋放H2的治療微針在鎮(zhèn)痛方面的潛力。
圖6-7. 治療后L4-5 DRG組織的測序分析。
結(jié)論：本研究開發(fā)了一種緩釋光熱響應型微針系統(tǒng)，成功實現(xiàn)了持續(xù)H2釋放與光熱觸發(fā)QX-314遞送的有機結(jié)合，達到了長效鎮(zhèn)痛、個體化鎮(zhèn)痛和加速組織修復的多重效果。 基于ZIF-8的持續(xù)H2釋放在局部環(huán)境中提供了持久的抗炎鎮(zhèn)痛作用，而可控的QX-314釋放則實現(xiàn)了個性化的疼痛緩解，有效彌補了傳統(tǒng)疼痛管理策略的局限性。研究結(jié)果表明，這一具有多重作用的微針系統(tǒng)在術(shù)后鎮(zhèn)痛和促進傷口愈合方面展現(xiàn)了顯著的潛力，與加速康復外科（ERAS）理念相契合，為術(shù)后切口管理提供了一種有效的個性化治療方案。
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