摘要：神經(jīng)科學家在狨猴身上建立了第一個遺傳性阿爾茨海默氏癥的非人類靈長類動物模型，以加快藥物發(fā)現(xiàn)的步伐，并為未來的轉(zhuǎn)化研究重建基礎。
研究人員目前正致力于描述和驗證狨猴衰老和阿爾茨海默病的遺傳、分子、功能和認知特征，這些特征與人類早發(fā)性疾病相關的基因突變相同?？茖W家們希望加快藥物發(fā)現(xiàn)管道的步伐，重建未來轉(zhuǎn)化研究的基礎，同時克服現(xiàn)有臨床前模型固有的局限性。
皮特大學神經(jīng)生物學教授、通訊作者Afonso Silva博士說:“我們雄心勃勃地想找到治療阿爾茨海默病的方法。我們正在建立一個對阿爾茨海默病絨猴模型進行嚴格、微創(chuàng)的標準化測試的過程，并公開分享數(shù)據(jù)。"
圖1 狨猴模型彌補了目前人類研究與AD細胞和嚙齒動物模型之間的翻譯差距
與一群近親繁殖的嚙齒動物相比，狨猴家族更適合模仿基因多樣化的人類種群。由于狨猴的壽命比其他非人類靈長類動物短，研究人員可以在相對較短的時間內(nèi)全面研究它們的衰老過程。
如果讓狨猴自然衰老，它們會自發(fā)地產(chǎn)生有毒的淀粉樣蛋白和tau蛋白，這表明大腦中存在類似阿爾茨海默病的病理。為了創(chuàng)造具有遺傳性阿爾茨海默病易感性的狨猴，研究人員使用Crispr/Cas9基因工程系統(tǒng)在PSEN1基因中引入了一系列突變。這些相同的突變導致人類早發(fā)性阿爾茨海默病。
由PSEN1編碼的早老素-1（Presenilin-1）在淀粉樣蛋白纏結(jié)的產(chǎn)生中起著關鍵作用，而且，就像人類患者一樣，PSEN1基因突變的狨猴在青春期開始出現(xiàn)類似阿爾茨海默氏癥的病理。
在建立模型的過程中，研究小組將從實驗臺到臨床的方法應用于狨猴身上，就好像它們是人類病人一樣。為了表征和驗證新模型，研究人員采用了一系列非侵入性測試，包括行為研究，血液生物標志物的縱向分析，以及定期的PET掃描來評估大腦功能和腦組織的病理變化。這些測試旨在繪制和比較健康對照組和遺傳上易患早發(fā)性阿爾茨海默氏癥的動物之間的衰老軌跡，并將淀粉樣蛋白和tau蛋白水平的漸進變化與認知能力的變化聯(lián)系起來。
研究人員還計劃研究伴隨疾病進展的其他因素，包括腦血屏障滲透性、血管硬度和新陳代謝，以及通過定期取樣皮膚細胞來分析基因表達譜隨時間的變化。
“我們需要新的模型來理解正常和病理性衰老背后的潛在生物學過程，"該研究的主要作者、神經(jīng)生物學副教授、皮特衰老研究所臨床前研究副主任斯Stacey Rizzo博士說。“以一種控制良好的方式跟蹤動物從出生開始，將使我們能夠假設分子和遺傳變化如何轉(zhuǎn)化為大腦中的病理生理后果，并設計出阻止它們走向不歸路的方法。"
