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來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心和BridgeBio Pharma，Inc.附屬公司Navire Pharma，Inc.的新的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，新型SHP2抑制劑IACS-13909能夠克服非小細(xì)胞肺癌的多種治療耐藥機制（NSCLC），這表明一種可能的新方法可用于治療已對靶向EGFR抑制劑奧西替尼產(chǎn)生抗藥性的癌癥。

       IACS-13909是由Navire和MD Anderson的Therapeutics Discovery部門合作開發(fā)的有效且選擇性的變構(gòu)SHP2（含Src同源2域的磷酸酶）抑制劑?；谶@些數(shù)據(jù)，Navire計劃在2020年底之前在包括MD Anderson在內(nèi)的多個美國地點開展SHP2抑制劑的臨床研究。
       酪氨酸激酶抑制劑（如奧西替尼）起初似乎可以有效地抑制腫瘤的生長，但是當(dāng)患者仍在接受治療時，會產(chǎn)生多種耐藥機制。這項研究表明，IACS-13909抑制多種信號通路下游蛋白的能力是克服這些常見的腫瘤耐藥機制的有前途的方法。
       Osimertinib是一種靶向EGFR抑制劑，被用作治療具有特定EGFR突變的NSCLC患者的一線選擇。但是，NSLC經(jīng)常會隨著時間的推移而發(fā)展出奧西替尼耐藥性，這可能是通過阻止藥物活性的EGFR突變引起的，或者是通過激活了補償性信號通路。
       SHP2是一種在這些途徑下游發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)，它是MAPK信號傳導(dǎo)途徑的*激活所必需的，*，MAPK信號傳導(dǎo)途徑可促進腫瘤的生長，增殖和存活。
       研究發(fā)現(xiàn)表明，對于攜帶多種活化激酶作為致癌驅(qū)動因子的肺癌，IACS-13909能夠在體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖并在體內(nèi)引起腫瘤消退。這些數(shù)據(jù)表明，靶向SHP2可以為克服通過多種機制發(fā)生的奧西替尼耐藥性提供可行的策略。
       當(dāng)IACS-13909用作單一藥物并與osimertinib體內(nèi)聯(lián)合使用時，這些結(jié)果是一致的。體外聯(lián)合治療在對奧西替尼敏感的腫瘤中導(dǎo)致延長的，更持久的反應(yīng)，并在奧西替尼耐藥模型中刺激腫瘤消退。