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研究揭示調(diào)控記憶表達的神經(jīng)環(huán)路機制
閱讀：352 發(fā)布時間：2020-3-12學(xué)習(xí)和記憶是所有動物適應(yīng)復(fù)雜環(huán)境所依賴的重要的能力。通過學(xué)習(xí)，我們能將原本沒有關(guān)聯(lián)的事物相互聯(lián)系在一起。在這個學(xué)習(xí)過程中所產(chǎn)生的記憶，我們稱之為關(guān)聯(lián)記憶。關(guān)聯(lián)記憶的形成與表達廣泛存在于我們的日常生活中，并影響著我們的行為選擇。比如成語典故中的愛屋及烏，以及一朝被蛇咬，十年怕井繩，都是典型的關(guān)聯(lián)記憶的例子。異常的關(guān)聯(lián)記憶表達是造成多種精神疾病的主要原因，例如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，抑郁，成癮等。研究關(guān)聯(lián)記憶，尤其是關(guān)聯(lián)記憶的表達，對我們了解自身大腦對外界刺激的運作以及相關(guān)疾病的治療都具有十分重要的意義。
2020年3月6日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院羅敏敏實驗室研究發(fā)現(xiàn)一群位于中縫背核的多巴胺神經(jīng)元控制獎賞和懲罰相關(guān)記憶的表達，并揭示了其調(diào)控獎賞相關(guān)記憶表達的神經(jīng)環(huán)路機制。
記憶的形成（學(xué)習(xí)）和表達由大腦中多個核團共同控制。這些核團接受大量的多巴胺能輸入。前期研究表明多巴胺系統(tǒng)，特別是位于伏隔核的多巴胺神經(jīng)元，驅(qū)動學(xué)習(xí)和記憶，尤其是獎賞相關(guān)記憶的形成。而多巴胺系統(tǒng)是否參與記憶的表達并不清楚。
研究人員注意到在中腦的中縫背核中也存在有一定數(shù)量的多巴胺神經(jīng)元。相對于伏隔核中的多巴胺神經(jīng)元，中縫背核多巴胺神經(jīng)元由于數(shù)量較少，并且被一些前期研究認為是伏隔核多巴胺神經(jīng)元的延伸，在以往研究中這些神經(jīng)元長期被忽略。其行為學(xué)功能，特別是是否參與學(xué)習(xí)與記憶過程，并不明確。
研究人員首先利用前期開發(fā)的單細胞重構(gòu)技術(shù)，詳細描繪了中縫背核多巴胺神經(jīng)元的形態(tài)學(xué)特征，確認中縫背核多巴胺神經(jīng)元為獨立于伏隔核多巴胺神經(jīng)元的一群特殊的中腦多巴胺神經(jīng)元，主要投射到終紋床核和杏仁核中部。利用在體光纖記錄技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)這些中縫背核多巴胺神經(jīng)元能夠被獎賞和懲罰激活。有趣的是，在小鼠經(jīng)歷關(guān)聯(lián)性學(xué)習(xí)后，與獎賞或懲罰相關(guān)的刺激也能夠激活中縫背核多巴胺神經(jīng)元，提示這群神經(jīng)元可能參與了學(xué)習(xí)和記憶。
研究人員特異性地損毀或抑制中縫背核多巴胺神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)中縫背核多巴胺神經(jīng)元的缺失顯著影響與食物獎勵或電擊懲罰相關(guān)記憶的表達。這些神經(jīng)元也參與調(diào)控阿片類藥物成癮相關(guān)記憶的表達：當成癮小鼠進入與嗎啡相關(guān)的環(huán)境，中縫背核多巴胺神經(jīng)元活性上升；損毀或抑制這些神經(jīng)元顯著影響與阿片類藥物快感或藥物戒斷相關(guān)記憶的表達。
為了確認中縫背核多巴胺神經(jīng)元的行為學(xué)功能是由其所釋放的多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)所介導(dǎo)，研究人員采用北京大學(xué)李毓龍實驗室新開發(fā)的遺傳編碼多巴胺熒光探針，結(jié)合在體光纖記錄技術(shù)，*在中縫背核的兩個下游核團終紋床核和杏仁核中部檢測到由獎賞和懲罰所引起的多巴胺釋放。
在此基礎(chǔ)之上，利用腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的CRISPR-Cas9在體基因編輯技術(shù)敲除中縫背核中的多巴胺合成途徑，實驗小鼠的獎賞與懲罰記憶以及阿片類藥物成癮記憶的表達均受到顯著影響，證明來源于中縫背核的多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)信號在調(diào)控記憶表達中的重要作用。
進一步，研究人員以嗎啡作為切入點，利用基于狂犬病毒的篩選方法，鑒定出一條由臂旁外側(cè)核谷氨酸能神經(jīng)元投射至中縫背核多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)通路。嗎啡攝入顯著提高了投射到中縫背核的臂旁外側(cè)核谷氨酸能神經(jīng)元的興奮性，進而增強了這條神經(jīng)通路的連接。行為學(xué)實驗表明這條神經(jīng)通路特異性的調(diào)控獎賞相關(guān)記憶的表達：利用神經(jīng)毒素或化學(xué)遺傳學(xué)方法抑制這條通路，能夠阻斷與食物相關(guān)記憶以及嗎啡攝入快感相關(guān)記憶的表達；抑制這條通路也破壞了中縫背核多巴胺神經(jīng)元對獎賞信息的編碼。
這項系統(tǒng)的研究揭示了調(diào)控記憶表達的神經(jīng)環(huán)路機制，加深了我們對多巴胺系統(tǒng)的理解，并為治療藥物成癮提供了新思路。