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新藥臨床前藥理學(xué)研究

吉奧藍(lán)圖（廣東）生命科學(xué)技術(shù)中心 成立于 2011 年，是一家立足于生物醫(yī)藥技術(shù)研發(fā)，服務(wù)于各大科研院校、醫(yī)院和藥企，致力于臨床轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的高新技術(shù)公司。公司建立了國內(nèi)*規(guī)模的細(xì)胞-動物平臺，其中細(xì)胞平臺涵蓋各類正常/腫瘤細(xì)胞株、耐藥株、熒光示蹤細(xì)胞、原代細(xì)胞、基因敲除細(xì)胞等近千種。致力于基礎(chǔ)研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化服務(wù)的國家高新技術(shù)認(rèn)定企業(yè)，獲得廣州股權(quán)交易中心掛牌，股權(quán)代碼891735。我司現(xiàn)有三大板塊業(yè)務(wù)：科研市場的產(chǎn)品有吉奧藍(lán)圖TM各類細(xì)胞株/系、疾病模型動物、及課題服務(wù)；專注于新藥研發(fā)的臨床前CRO服務(wù)；和針對臨床個體化醫(yī)療的產(chǎn)品QuiGueTM-PDX 快唯可體內(nèi)藥敏篩查、QuiGueTM-FastPDX 快唯可體內(nèi)快速藥敏篩查和QuiGueTM-Quick3D  快唯可體外快速藥敏篩。

   企業(yè)核心項(xiàng)目為“PDX模型、動物疾病模型及3D類器官在抗腫瘤新藥研發(fā)、臨床個體化治療中的應(yīng)用"，目前擁有各類細(xì)胞株/系近千株，PDX腫瘤異體移植活體標(biāo)本庫近200個，已經(jīng)具備相當(dāng)規(guī)模，可滿足各類抗腫瘤新藥的篩選需求；自主研發(fā)的NOD-Rag2null IL-2Rynull免疫缺陷鼠獲得發(fā)明受理，是PDX模型建立的關(guān)鍵因素，能有效提高成瘤率?？蛇M(jìn)行自我繁育，極大降低了PDX模型在抗腫瘤新藥研發(fā)及臨床個體化治療中應(yīng)用的成本。

除了具有PDX模型藥效評估優(yōu)勢外，還擁有CR技術(shù)在腫瘤細(xì)胞原代培養(yǎng)、3D類器官在個體化快速藥敏篩選中的技術(shù)優(yōu)勢，構(gòu)成精準(zhǔn)藥敏篩選的三把利劍。形成以大數(shù)據(jù)分析和機(jī)理研究為基礎(chǔ)，滿足各類新藥篩選需求為平臺，服務(wù)于患者的個體化診斷、用藥指導(dǎo)與精準(zhǔn)醫(yī)療為目的的完整生態(tài)圈。

新藥臨床前藥理學(xué)研究

CRISPR/Cas9由于其構(gòu)建簡單方便，成功率高，可以實(shí)現(xiàn)多基因敲除，而且有可能直接得到純合子突變體，因此得到眾多科研人員的青睞。盡管最初報(bào)道CRISPR/Cas9系統(tǒng)具有很高的特異性，研究者宣稱即便是一個核苷酸的錯配都可以阻止CRISPR-Cas9繼續(xù)發(fā)揮作用，但是麻省總醫(yī)院的研究人員卻發(fā)現(xiàn)，在人類細(xì)胞系中，多達(dá)5個核苷酸的錯配都未必阻止目標(biāo)位點(diǎn)外的切割（High-frequencyoff-target mutagenesis induced by CRISPR-Cas nucleases in human cells， NatureBiotechnology， 2013 Sept; 31:822-6)。他們還發(fā)現(xiàn)，脫靶位點(diǎn)的突變率與目標(biāo)位點(diǎn)的突變率相同甚至更高，而這種現(xiàn)象未見于ZFN和TALEN技術(shù)。顯然CRISPR/Cas9的脫靶問題將會嚴(yán)重限制其應(yīng)用。

為了減弱甚至消除脫靶效應(yīng)，科學(xué)家進(jìn)行了不同的嘗試。哈佛醫(yī)學(xué)院的George Church研究小組制備了一系列的Cas9突變體（nickases），這些Cas9突變體不能使DNA雙鏈斷裂，而只是引入了偏移缺口，每個缺口只影響一條DNA鏈，這樣它通常不會導(dǎo)致非同源末端連接（NHEJ）引起的插入或刪除。
    
因此，這種方法可能會減少脫靶效應(yīng) (Cas9 transcriptional activators for targetspecificity screening and paired nickases for cooperative  genome  engineering,Nature  Biotechnology， 2013, Sept; 31: 833-8)。由于CRISPR/Cas9與靶位點(diǎn)識別的特異性主要依賴于gRNA與靠近PAM處10-12bp堿基的配對，而其余遠(yuǎn)離PAM處8-10bp堿基的錯配對靶位點(diǎn)的識別影響不大。