Nature期刊 | 2型免疫喚醒抗腫瘤“沉睡戰(zhàn)士”

時間：2025/4/18閱讀：216

前沿進展

目前以過繼性T細胞療法（ACT）和免疫檢查點阻斷（ICB）為代表的腫瘤免疫療法主要依賴于誘導1型免疫，盡管在臨床上取得了革命性突破，卻仍然面臨響應率低和復發(fā)率高的挑戰(zhàn)。近期Nature發(fā)表兩篇背靠背論文，指出增強2型免疫與1型免疫的協(xié)同將為長效抗腫瘤帶來新曙光。

其中題為“The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer"的論文，聚焦于臨床前機理研究，發(fā)現(xiàn)2型免疫竟然能夠喚醒抗腫瘤的“沉睡戰(zhàn)士"——終末耗竭CD8+ T細胞（TTE），使其重新煥發(fā)強大的抗腫瘤活力。

研究結果

作者首先制備了小鼠IL-4（一種典型的2型免疫細胞因子）與突變的IgG2a Fc融合的重組蛋白（Fc-IL-4），其生物活性與IL-4相當，同時半衰期大大延長。

隨后發(fā)現(xiàn)Fc-IL-4與ACT、ICB的聯(lián)合療法，在多種同源和異種移植實體瘤小鼠模型中能夠顯著提高1型免疫療法單藥的治療效果：

在黑色素瘤YUMM1.7-OVA模型中，聯(lián)合OT1細胞療法實現(xiàn)100%腫瘤清除；
結腸癌MC38-HER2模型中聯(lián)合HER2-CAR-T細胞療法實現(xiàn)86%腫瘤清除；
MC38模型中聯(lián)合PD-1加CTLA-4的ICB治療實現(xiàn)100%腫瘤清除；
人源Fc–IL-4聯(lián)合CD19-CAR-T細胞療法，在Raji人淋巴瘤的NSG小鼠模型中實現(xiàn)了75%的腫瘤清除。

而且聯(lián)合治療激活了持續(xù)的免疫記憶，所有清除實體腫瘤的小鼠都抵御住了腫瘤細胞的二次接種。在Nalm6白血病復發(fā)的NSG模型中，人源Fc–IL-4h和CD19-CAR-T細胞的組合也延長了80%小鼠的生存期。

圖1 Fc-IL-4在結腸癌MC38小鼠模型中增強ICB療法的功效并提供持久保護。從上至下依次為實驗時間表、平均腫瘤生長曲線、Kaplan-Meier生存曲線，以及初次和二次接種腫瘤后的生存曲線。

作者進一步探索了Fc–IL-4增強抗腫瘤的作用機制，通過體內選擇性清除免疫細胞和離體誘導細胞回輸，證實Fc–IL-4直接作用于腫瘤內的CD8+ TTE細胞。Fc–IL-4通過IL-4Rα信號傳導來提高CD8+ TTE細胞的存活，直接促進其富集，增強其殺傷腫瘤的能力。

圖2 體內選擇性清除免疫細胞揭示Fc-IL-4對抗腫瘤活性的增強依賴于CD8+細胞。

隨后作者采用代謝組分析和單細胞多組學測序等多種方法深入分析離體誘導的CD8+ TTE細胞，結合基因敲除細胞的回輸驗證，揭示Fc-IL-4主要通過激活STAT6以及mTOR通路來上調多個糖酵解相關酶，尤其是乳酸脫氫酶LDHA的表達，進而促進CD8+ TTE細胞的糖酵解，為其注入新的活力。

圖3 敲除LDHA之后的OT1細胞療法不受Fc-IL-4增強。

這項研究揭示了2型免疫在腫瘤免疫中的未知功能，為后續(xù)腫瘤免疫療法開發(fā)提供了一種新的策略，即通過協(xié)調1型和2型免疫實現(xiàn)長效保護。

研究方法亮點

除了突破性的結論，這項研究還在實驗中大量地使用了小鼠模型和功能級抗體，獲得了翔實的臨床前研究數據。文章一共使用了10種來自Bio X Cell的高品質功能級抗體，覆蓋四大類應用，貫穿研究的各個階段，為研究人員提供了可靠而高效的工具：

阻斷Blocking

論文首-次投遞Nature的稿件中只檢查了Fc-IL-4聯(lián)合ACT療法的效果，有審稿人提出測試聯(lián)合ICB的效果，作者使用PD-1抗體（RMP1-14，#BE0146）和CTLA-4抗體（9H10，#BE0131）在結腸癌小鼠模型中體內阻斷，證實Fc-IL-4對ICB同樣具有抗腫瘤增強效應（上圖1）。

清除Depletion

為了探究Fc-IL-4作用的具體細胞類型，作者分別使用Bio X Cell的anti-CD8（YTS 169.4，#BE0117）、anti-CD4（YTS 177，#BE0003-3）、anti-NK1.1（PK136，#BP0036）和anti-Ly6G/Ly6C（NIMP-R14，#BE0320）抗體在小鼠體內清除不同免疫細胞，并以IgG抗體（LTF-2，#BP0090）作為對照，發(fā)現(xiàn)只有清除CD8+ T細胞完-全消除Fc-IL-4對ACT的增強作用（上圖2）。

中和Neutralization

第一輪審稿意見的另一個問題是，既然Fc-IL-4能夠增強抗腫瘤，那么內源IL-4在腫瘤免疫中有什么功能？為了回答這個問題，作者用IL-4抗體（11B11，#BE0045）在小鼠體內中和內源IL-4，觀察到對療效基本沒有影響，可能的原因是治療用的Fc-IL-4濃度高達內源IL-4的103-106倍。

激活/刺激Activation/Stimulation

CD3和CD28的抗體組合是體外激活T細胞的常用方案，這篇論文在構建HER2-CAR-T細胞和基因編輯T細胞時多次使用CD3抗體（17A2，#BE0002）加CD28抗體（PV-1，#BE0015-5）的方案來激活T細胞（比如上圖3）。同樣的CD3抗體還被用于離體誘導TTE，為深入的分子機制研究提供了關鍵的分析對象。

下表是這篇論文使用的Bio X Cell抗體匯總。

2型免疫

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參考文獻

Feng, B., Bai, Z., Zhou, X., Zhao, Y., Xie, Y., Huang, X., Liu, Y., Enbar, T., Li, R., Wang, Y., et al. (2024). The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer. Nature 634, 712-720. 10.1038/s41586-024-07962-4.

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