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經(jīng)過生物工程改造以表達(dá)治療靶向位點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞已成為未來抗腫瘤治療的希望之星。然而，尚未有研究結(jié)果闡明這些改造的腫瘤細(xì)胞特異性靶向的細(xì)胞表面受體及經(jīng)其治療后的療效。研究人員設(shè)計(jì)并合成了能夠?qū)υl(fā)性和復(fù)發(fā)性腫瘤具有特異性配體的治療性腫瘤細(xì)胞，并在抗性癌細(xì)胞和敏感性癌細(xì)胞兩種細(xì)胞中開發(fā)了兩種治療技術(shù)。該研究展示了工程化癌細(xì)胞的治療潛力，并對該技術(shù)在初發(fā)、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性腫瘤中進(jìn)行臨床應(yīng)用有很強(qiáng)的指導(dǎo)意義。

轉(zhuǎn)移性腫瘤新克星-自靶向腫瘤細(xì)胞

近年來，隨著分子生物學(xué)、醫(yī)學(xué)影像技術(shù)、藥物研發(fā)及手術(shù)技術(shù)的不斷發(fā)展，許多先前被認(rèn)為是“不可治愈”的腫瘤類型已經(jīng)被不斷攻破。然而，許多特發(fā)性和系統(tǒng)性的腫瘤類型，尤其是一些轉(zhuǎn)移性腫瘤，仍然面臨無藥可用、無手段干預(yù)的情況。

近幾年，一些研究試圖利用腫瘤細(xì)胞的自歸巢（Self-homing）特性將抗腫瘤制劑依靠歸巢的腫瘤細(xì)胞自靶向至原發(fā)性腫瘤。而目前有希望的方法包括使用腫瘤細(xì)胞遞送溶瘤病毒、使用表達(dá)zi殺基因的工程化腫瘤細(xì)胞將死亡信號轉(zhuǎn)移到鄰近的腫瘤細(xì)胞，以及通過能夠影響血管生成的工程化癌細(xì)胞改變腫瘤微環(huán)境。

然而應(yīng)用這種自靶向腫瘤細(xì)胞同樣是把shuang刃劍—由于轉(zhuǎn)基因的自毒性導(dǎo)致這些自靶向腫瘤細(xì)胞過早的消耗進(jìn)而影響治療效果；由于自靶向細(xì)胞的長期存活導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤的產(chǎn)生。為此，研究人員對這些重新復(fù)位的自靶向腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了深入的研究并利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)對其進(jìn)行改造增強(qiáng)這些細(xì)胞的終抗腫瘤特性。

殺傷與被殺傷，反復(fù)消滅腫瘤細(xì)胞

研究人員首先篩出細(xì)胞死亡受體（death receptor，DR）敏感的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（sGBM）和3種抗細(xì)胞死亡受體的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（rGBM），通過RT-PCR反轉(zhuǎn)錄發(fā)現(xiàn)所有的sGBM均能夠表達(dá)死亡受體，進(jìn)而在受體與配體結(jié)合后啟動細(xì)胞凋亡途徑。

另外3種rGBM均不表達(dá)該受體，因此它們也不會因DR配體的存在而凋亡。研究人員利用慢病毒使rGBM能夠持續(xù)表達(dá)DR的配體，并且證明經(jīng)過基因改造的rGBM在不受DR信號的影響下能夠大量消滅sGBM。

敏感型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（sGBM）被消滅了，那如何保證導(dǎo)入的抗性母細(xì)胞瘤（rGBM）不產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤呢？研究人員將更替洛韋（GCV）轉(zhuǎn)化酶利用基因編輯技術(shù)導(dǎo)入rGBM當(dāng)中，是這些細(xì)胞對更替羅韋更加敏感。就此，研究人員便可以利用改造后的rGBM殺滅sGBM，同時利用更替洛韋殺滅rGBM。

CRISPR基因編輯：將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究成果推向各類腫瘤治療

研究人員首先利用CRISPR基因編輯技術(shù)敲出了sGBM中的DR4和DR5基因，制備成了DR-knockout（KO）-GBM，同時也驗(yàn)證了利用該基因編輯技術(shù)可以對其他腫瘤細(xì)胞進(jìn)行相同的處理。

介此，對于同種異型的腫瘤，可利用異體受體非敏感型腫瘤細(xì)胞殺滅患者體內(nèi)受體敏感型腫瘤細(xì)胞，再使用更替洛維消滅導(dǎo)入的受體非敏感型腫瘤細(xì)胞。對于自體腫瘤，可將患者手術(shù)中所獲腫瘤細(xì)胞利用CRISPR基因編輯技術(shù)敲除受體基因并導(dǎo)入GBV轉(zhuǎn)化酶基因，經(jīng)改造后的腫瘤細(xì)胞可用于消滅轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性腫瘤。

該研究的意義在于揭示了工程化受體靶向腫瘤細(xì)胞在治療原發(fā)性，復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤中的可行性和安全性。 同時，也為工程化腫瘤細(xì)胞進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)打下了堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)理論基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

Clemens Reinshagen, Deepak Bhere, Sung Hugh Choi, Stefan Hutten,Irina Nesterenko. CRISPR-enhanced engineering of therapy-sensitive cancer cells for self-targeting of primary and metastatic tumors

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