在武侠电视剧里，我们经常会看到这样一个场景：男主角被打得七荤八素、五脏俱裂，得遇一高人运功疗伤，几个时辰之后，男主角又活蹦乱跳。这种疗伤方法实在是让人向往。近日，来自美国雪松西奈医疗中心（Cedars-Sinai Medical Center）的Dan Gazit和Gadi Pelled教授团队带来的接骨重磅研究，让我看到这种「神功」的影子。虽然没有「运功疗伤」那么科幻，但也足以震撼人心，因为他们用的是超声波帮助「骨不愈合」患者接骨疗伤。
Dan Gazit教授（左）和Gadi Pelled教授（右）
对，就是我们做腹部B超的那个设备。他们的这一重要研究成果刊登在学术期刊《科学转化医学》杂志上[1]。
超声扫一扫，断骨可接好
当然，如你所料，这件事情没那么简单，仅仅依靠超声波肯定是没办法帮助患者接骨的。他们是利用超声波将特定的基因导入到患者自身的干细胞里，促使干细胞转化成骨细胞，使骨不愈合患者的断骨自行愈合?！腹钦鄄挥稀箍梢运闶枪钦劢绲摹咐洗竽选梗唤鍪羌虻サ亩瞎?，而且骨折处会出现大的缺口，想「自我愈合」几乎是不可能的。
于是他们通常要接受「骨移植」治疗，但是如果是自身骨移植，那么从患者身上取其他部位的骨头会给患者带来很大的痛苦；而要是采取异体骨移植呢，又有可能出现排斥。
断成这样，疼！
目前，*范围内，每年进行骨移植的患者超过200万，而且这一数字还在持续上涨。所以，患者们迫切地需要新方法来拯救他们。Gazit和Pelled教授团队接骨的过程是这样的。首先，他们找来18头模式猪（主要是考虑到跟人类体格类似），把它们的腿骨锯掉1厘米。然后在猪骨折处植入了可降解的天然胶原蛋白支架填充伤口。
用胶原蛋白支架填充伤口
这个胶原蛋白骨架主要是为了给体内的间充质干细胞（MSCs）提供「栖息地」。而间充质干细胞具有很强的分化能力，可以转化成骨细胞。经过观察，在植入支架两周后，就有足够多的间充质干细胞被固定在了支架上。
间充质干细胞迁移到胶原蛋白支架上
然而，这个间充质干细胞啊，它的分化方向是不确定的，它可以变成骨细胞，但是也可以变成脂肪细胞。如果一不小心变成脂肪细胞，那小猪们就多了一个「关节」了。这可不是Gazit和Pelled教授要的。他们必须让间充质干细胞变成骨细胞。在分析了前人和自己之前的大量研究之后，Gazit和Pelled教授决定，把骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）基因搞到间充质干细胞，在BMP蛋白的引导下，间充质干细胞就可以定向地转化成骨细胞了。
于是，他们将BMP-6基因与特定的微泡混合，再注射到骨折部位，zui后用高强度的超声波扫一扫这个区域。
在固定频率的超声波的刺激下，微泡就会随之炸裂，在间充质干细胞上炸出一些纳米级的小孔，BMP-6基因就能顺利进入细胞，去完成它伟大的使命。
微泡在超声波刺激下炸裂，间充质干细胞被炸出纳米级小孔，目的基因进入
Gazit和Pelled教授教授发现，约有40%的间充质干细胞表达了BMP蛋白，80%的间充质干细胞被诱导成了骨细胞。
间充质干细胞分化成骨细胞
让研究人员惊喜的是，8周后，所有试验猪的骨折都*愈合了！而且修复的骨头与接受骨移植术的骨头一样强韧！
接上了，看上去更强了
这个速度简直让人惊叹。俗话说得好，「伤筋动骨一百天」，可这个疗法只要了56天，而且是非常难治的不愈合性骨折。其实这个新方法也不是「一蹴而就」的，在过去的几十年里，许多研究人员都在思考如何让患者的骨折部位自行长出新骨头来。他们首先将目标锁定在了骨形态发生蛋白（BMP）上，BMP是与骨骼形成密切相关的蛋白，能够诱导我们体内的间充质干细胞（MSCs）分化出骨组织。
由于BMP在体内很容易被酶降解失去作用，所以研究人员只能将BMP基因转入体内，通过表达得到BMP蛋白。过去呢，研究人员尝试用病毒载体来搭载BMP基因，虽然这种方法在实验室中用得太多太多了，但是一旦进入临床，安全问题就出现了。病毒载体可能会导致较强的炎症和免疫应答，甚至引起癌症[2]。所以，BMP基因的传递还需要更安全方便的方法。
在2013年的时候，有研究人员发现超声波或许是可以尝试的一个好工具，超声波可以在细胞膜上打出纳米级的小孔，让基因通过小孔轻松地进入并驻扎在细胞内[3-5]。在研究中，他们用超声在大鼠的股骨上打孔，将BMP家族中的BMP-2和BMP-7基因转入了骨细胞中，不过可惜的是，虽然确实有了一定量的骨组织再生，但是这个量仍然不足以治愈骨折。
治疗全过程
为什么会出现这种情况呢？研究人员发现原来是因为骨折部位的微环境太复杂，BMP-2和BMP-7置身其中的成骨潜能太低。为了解决这个问题，Gazit团队的研究人员只能继续寻找潜能高的基因，在这次的新研究中，他们发现BMP-6无论是在体内还是体外都比BMP-2/7的能力更强！
于是，研究人员用BMP-6基因进行了研究，得到的结果正是我们前面所提到的：8周后，所有试验猪的骨折*愈合！
Gazit教授指出，他们的方法只需要进行微创手术，侵入性极低，而且既不需要外源性干细胞，也不需要骨移植，因此患者在治疗期间的感受会“平和”很多，也几乎不会出现什么副作用。总的来说，这个新办法安全地促进了全骨愈合，足以与金标准的移植相“媲美”。
研究人员还表示，随着进一步发展，将来他们的“治疗系统”还可能被用于许多不同的组织工程医学。
不过，质疑的声音也同样存在。德州大学休斯顿健康科学中心（UTHealth）麦戈文医学院的矫形外科教授Johnny Huard说，这项研究的结果只是我们推动这个领域向前迈进的一步。
他还指出，研究中使用的猪都在1岁以下，属于“年轻猪”，但实际上，年轻的动物和人比老年的有更多的MSCs，在骨折愈合方面有天然优势，而在临床上，老年人的骨折不愈合比年轻人要常见的多。所以Huard建议，在这种方法进入临床前，首先要在老年动物身上进行实验，观察效果究竟如何。
当然，如果后续研究在老年动物中获得了成功，那么临床试验似乎也是“指日可待”的了，相信有很多人能够从中受益。
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