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1#Cell：人工智能又厲害了!構(gòu)建zui大規(guī)模的“神經(jīng)-行為”藍(lán)圖

Mapping the Neural Substrates of Behavior

人類(lèi)大腦有860億個(gè)神經(jīng)元，果蠅只有約10萬(wàn)個(gè)神經(jīng)元，因此科學(xué)家們熱衷于選擇果蠅作為研究行為神經(jīng)學(xué)的模式動(dòng)物。然而，即便是果蠅，記錄支配飛行、行走、求偶等行為的神經(jīng)回路也是繁雜而沉重的任務(wù)。

2017年7月13日發(fā)表在Cell雜志上的這項(xiàng)研究中，來(lái)自霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們借助于人工智能（AI），投入40萬(wàn)只果蠅，分析1000億個(gè)注解，耗時(shí)6年完成了一個(gè)史詩(shī)級(jí)別的項(xiàng)目——創(chuàng)建了成年果蠅整個(gè)大腦神經(jīng)回路圖譜，并將這些回路與特定的行為對(duì)應(yīng)起來(lái)。

這一研究規(guī)模、處理數(shù)據(jù)量超乎想象。業(yè)內(nèi)很多學(xué)者將這一圖譜評(píng)價(jià)為“金礦”，認(rèn)為它為后續(xù)研究提供了很好的基礎(chǔ)。

2# Cell：別怪夜貓子自制力差，他們可能是基因突變了！

Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder

2017年4月6日發(fā)表在Cell雜志上的這項(xiàng)研究中，洛克菲勒大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，基因CRY1的突變減慢了體內(nèi)的生物鐘。攜帶這種“夜貓子”突變的人比大多數(shù)人有更長(zhǎng)的晝夜周期，這使得他們保持清醒的時(shí)間被推遲。

事實(shí)上，認(rèn)為自己是夜貓子的人經(jīng)常被診斷為睡眠相位后移綜合癥（DSPD）。這類(lèi)人的24小時(shí)睡眠-覺(jué)醒周期（sleep-wake cycle）會(huì)被推遲，使他們?cè)诖蠖鄶?shù)人睡著很久以后還能保持精力充沛。

當(dāng)對(duì)DSPD患者的DNA進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，名為CRY1的基因發(fā)生了突變。研究中，科學(xué)家們還分析了DSPD患者家庭中的其他成員，并發(fā)現(xiàn)有5名親屬也攜帶了CRY1基因的突變。

隨后，他們又考察了來(lái)自世界各地的大型遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)，以確定CRY1突變的流行程度。通過(guò)與土耳其研究人員合作，他們發(fā)現(xiàn)了幾十名攜帶CRY1突變的土耳其人。

zui后，在搜索了更大的遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)后，研究小組估計(jì)，在非芬蘭人的歐洲血統(tǒng)中（non-Finnish European descent）每75人就有1人（one in 75 people）攜帶至少一個(gè)拷貝的DSPD突變。特別值得一提的是，DSPD突變是顯性的，這意味著只攜帶一個(gè)拷貝也可能會(huì)導(dǎo)致睡眠障礙。

3# Cell：讓癌癥免疫療法更

Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses

2017年5月4日，發(fā)表在Cell雜志上的兩項(xiàng)獨(dú)立研究描繪了圍繞腫瘤的免疫細(xì)胞明細(xì)圖（Detailed maps）。這些重要的發(fā)現(xiàn)有望幫助判斷開(kāi)始癌癥治療的*時(shí)間，進(jìn)而開(kāi)發(fā)出更的癌癥免疫療法。

在題為“Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses”的論文中，來(lái)自美國(guó)的一個(gè)科學(xué)家小組對(duì)肺癌進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期腫瘤也會(huì)擾亂免疫細(xì)胞的活性。

論文的通訊作者M(jìn)iriam Merad說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞在腫瘤形成非常早期時(shí)就開(kāi)始功能失調(diào)了，但癌癥免疫療法通常在患者病情復(fù)發(fā)和癌癥晚期時(shí)才被使用。我們希望倡導(dǎo)在癌癥的更早階段開(kāi)始使用免疫治療，以免為時(shí)過(guò)晚。”

具體來(lái)說(shuō)，Merad的研究組調(diào)查了28名早期或晚期肺腺癌患者的腫瘤樣本和正常組織。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1期腫瘤（Stage 1 tumors）已經(jīng)顯示出大量抑制性巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的聚集，以及NIK細(xì)胞的損耗。這些腫瘤通常是通過(guò)手術(shù)切除，雖然它們預(yù)后良好，但仍有25%的患者復(fù)發(fā)。

Merad說(shuō)：“在這一研究中，我們鑒定出了很多免疫抑制變化。我們對(duì)這些結(jié)果感到非常興奮，因?yàn)槲覀兿嘈?，與在腫瘤體積更大時(shí)釋放免疫攻擊相比，在腫瘤很小的階段就靶向腫瘤細(xì)胞，清除所有腫瘤細(xì)胞的機(jī)會(huì)更大。”

4# Cell報(bào)道大ma素受體的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究結(jié)果

Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1

人源大ma素受體（human Cannabinoid Receptor 1, CB1）是人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)量zui高的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），也是治療疼痛、炎癥、肥胖癥以及藥物濫用的潛在靶點(diǎn)。然而，由于長(zhǎng)期以來(lái)缺乏CB1的結(jié)構(gòu)信息，基于CB1的藥物研發(fā)并不順利。

在這篇Cell論文中，包括中國(guó)科學(xué)家在內(nèi)的研究小組解析了CB1-AM6538復(fù)合物2.8埃分辨率的晶體結(jié)構(gòu)。該晶體結(jié)構(gòu)揭示了CB1中拮抗劑小分子AM6538復(fù)雜的疏水結(jié)合口袋。AM6538非共價(jià)的緊密結(jié)合模式使其具備了成為長(zhǎng)效緩釋藥物分子的巨大潛力，該特性也是治療成癮障礙藥物的基本要求。此外，通過(guò)基于CB1的三維結(jié)構(gòu)的分子對(duì)接及動(dòng)力學(xué)模擬分析，研究人員還獲得了不同類(lèi)型的小分子激動(dòng)劑與CB1的結(jié)合方式，揭示了配體小分子與CB1相互作用的一些新模式和新見(jiàn)解。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，該研究揭示出的CB1的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)對(duì)設(shè)計(jì)更加特異和副作用更小的拮抗劑類(lèi)藥物具有極大的推動(dòng)作用。

5# Cell：干細(xì)胞里程碑！科學(xué)家培育出人豬嵌合體胚胎

Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells

2017年1月26日，發(fā)表在Cell雜志上的這項(xiàng)研究中，來(lái)自Salk研究所的科學(xué)家小組借助“魔剪”CRISPR技術(shù)成功培育出了人-豬嵌合體胚胎。

培育嵌合體胚胎分為兩個(gè)階段。首先，利用CRISPR技術(shù)刪除豬胚胎內(nèi)形成器官的關(guān)鍵基因，創(chuàng)造遺傳“空位”；其次，把人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞注入豬胚胎內(nèi)。

具體來(lái)說(shuō)，研究人員將人類(lèi)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞與豬的胚胎相結(jié)合，然后將這些嵌合體胚胎植入代孕母豬體內(nèi)后，讓這些胚胎發(fā)育僅3周或4周，以檢查人類(lèi)細(xì)胞是否發(fā)揮了作用。研究中，他們共將超過(guò)2000個(gè)人豬嵌合體胚胎植入到41只代孕母豬體內(nèi)，一個(gè)月后，有186個(gè)胚胎存活。然而，許多胚胎遠(yuǎn)小于正常胚胎，似乎長(zhǎng)得更慢。

值得一提的是，科學(xué)家們共使用了3種不同狀態(tài)的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。結(jié)果顯示，中間態(tài)多能干細(xì)胞（intermediate hPSC）形成嵌合體。

該研究的通訊作者 Juan Carlos Izpisua Belmonte表示，這是干細(xì)胞研究領(lǐng)域的一個(gè)里程碑。該研究的zui終目標(biāo)是在動(dòng)物體內(nèi)培育出可供移植的人類(lèi)細(xì)胞、組織和器官。

6# Cell：溶瘤病毒能讓癌癥免疫療法更有效

Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy

目前，如何擴(kuò)大能夠獲益于癌癥免疫療法的患者群體是這一領(lǐng)域zui熱門(mén)的研究方向之一。免疫聯(lián)合療法被很多人認(rèn)為是解決這一難題的zui終手段。2017年9月7日，Cell雜志上發(fā)表的這篇論文帶來(lái)了一個(gè)“好消息”。在一項(xiàng)涉及21名患者的1b期臨床試驗(yàn)中，研究人員測(cè)試了PD-1抗體Keytruda與溶瘤病毒T-VEC聯(lián)合療法的安全性和有效性。結(jié)果表明，Keytruda+T-VEC聯(lián)合治療的緩解率（response rate）為62%，可能比單獨(dú)使用其中任何一種療法效果都好。

具體來(lái)說(shuō)，試驗(yàn)中，患者腫瘤間隔3周被注射了兩次T-VEC。從第6周開(kāi)始，患者每?jī)芍芙邮躃eytruda治療，同時(shí)接受額外的T-VEC注射。結(jié)果顯示，在第6周時(shí)（2次T-VEC治療后，Keytruda治療開(kāi)始前），大多數(shù)腫瘤被浸潤(rùn)了T細(xì)胞。在第30周時(shí)，T細(xì)胞依然保留在這一區(qū)域，但大部分腫瘤細(xì)胞消失了。

參與這一1b期多中心試驗(yàn)的21名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者總緩解率為62%，這意味著他們的腫瘤縮小了。其中，三分之一患者為*緩解，意味著他們的腫瘤已無(wú)法被檢測(cè)到了。這一聯(lián)合療法的緩解率比單獨(dú)使用Keytruda或T-VEC治療的預(yù)期緩解率（通常約為35%-40%）要高得多。

讓人欣喜的是，除了有效性的提升，Keytruda+T-VEC聯(lián)合治療的副作用也沒(méi)有比單獨(dú)使用其中一種藥物帶來(lái)的副作用更糟，包括疲勞寒顫（fatigue chills）和發(fā)燒。

7# Cell：對(duì)抗寨卡病毒感染的mRNA 疫苗

Modified mRNA Vaccines Protect against Zika Virus Infection

2017年3月9日，發(fā)表在Cell雜志上的這篇論文中，疫苗開(kāi)發(fā)人員通過(guò)注射編碼病毒蛋白質(zhì)的合成信使RNA成功幫助小鼠抵抗了寨卡病毒。論文的共同通訊作者Giuseppe Ciaramella說(shuō)：“寨卡病毒會(huì)將它們的RNA注入細(xì)胞質(zhì)中，然后‘劫持’細(xì)胞的翻譯機(jī)制來(lái)產(chǎn)生抗原。我們的mRNA疫苗能夠讓細(xì)胞做同樣的事情。”

具體來(lái)說(shuō)，這種疫苗包含了用于編碼2種寨卡病毒蛋白質(zhì)的RNA，當(dāng)疫苗RNA進(jìn)入小鼠細(xì)胞后，核糖體會(huì)利用它來(lái)構(gòu)建對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)。這兩種蛋白質(zhì)不能感染任何其它細(xì)胞，但它們足以讓小鼠免疫系統(tǒng)學(xué)會(huì)識(shí)別寨卡病毒，建立免疫力。

事實(shí)上，由于寨卡病毒可以進(jìn)入大腦，因此，研究人員一直在猶豫是否要使用減毒的寨卡病毒讓機(jī)體產(chǎn)生免疫力。一些科學(xué)家擔(dān)心，減毒的病毒可能仍會(huì)對(duì)大腦造成一些損傷?？上驳氖?，RNA疫苗可以解決這一擔(dān)心，因?yàn)镽NA不會(huì)到達(dá)大腦。

除了這一點(diǎn)，使用RNA疫苗的另一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)在于它們的可變性。生物學(xué)家在改變RNA鏈方面已有很多經(jīng)驗(yàn)，這使得定制RNA疫苗更加容易。

8# Cell：帕金森病竟然是腸道微生物作怪？

Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease

腸道菌群已經(jīng)成為近年來(lái)zui火爆的研究領(lǐng)域之一。在這篇論文中，來(lái)自加州理工學(xué)院的科學(xué)家們證實(shí)腸道細(xì)菌和帕金森?。≒D）之間的功能。研究表明，腸道菌群的組成變化，或是腸道細(xì)菌本身的改變，都可能對(duì)帕金森病中運(yùn)動(dòng)能力的惡化產(chǎn)生極大影響。

作為第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，PD在*范圍內(nèi)影響著1000萬(wàn)人，其癥狀主要包括震顫、步行困難、大腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的缺失、大腦和腸內(nèi)的細(xì)胞出現(xiàn)α-突觸核蛋白（α-Syn）的聚集、腦內(nèi)出現(xiàn)炎癥分子等等。此外，75%的PD患者都出現(xiàn)了胃腸道功能異常，其中zui主要是便秘。

由于胃腸道問(wèn)題通常在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前就已經(jīng)發(fā)生了，因此，研究人員推斷腸道微生物可能是導(dǎo)致PD的罪魁禍?zhǔn)字弧?/p>

為了證實(shí)這一猜想，研究人員使用了過(guò)表達(dá)α-Syn并表現(xiàn)出帕金森癥狀的小鼠。其中，一組小鼠具有復(fù)雜的腸道菌群；另一組則為無(wú)菌小鼠（在*無(wú)菌的環(huán)境中繁殖，因此缺乏腸道細(xì)菌）。通過(guò)測(cè)試兩組小鼠的運(yùn)動(dòng)技能，研究人員發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌小鼠的表現(xiàn)明顯優(yōu)于具有完整微生物組的小鼠；同時(shí)，帕金森病的典型癥狀在無(wú)菌小鼠中都消失了。基于這些結(jié)果，科學(xué)家們確定，腸道菌群在帕金森病癥狀中扮演著重要角色。

9# Cell證明“辟谷”能治糖尿病

Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven b-Cell Regeneration to Reverse Diabetes

“辟谷”源自道家養(yǎng)生中的“不食五谷”，是古人常用的一種養(yǎng)生方式。很多人認(rèn)為“辟谷”僅僅是古人對(duì)“不食五谷，吸風(fēng)飲露”的仙人行徑的想象與向往，但現(xiàn)今越來(lái)越多的研究卻為“辟谷”找到了有益健康的科學(xué)依據(jù)。2017年2月23日，Cell雜志報(bào)道的一篇來(lái)自美國(guó)南加州大學(xué)的研究表明，模仿空腹效果的節(jié)食方式能促進(jìn)生產(chǎn)胰島素的胰腺細(xì)胞的再生，在小鼠中減輕1型和2型糖尿病的癥狀。

具體來(lái)說(shuō)，該研究證實(shí)，每周四天空腹禁食的小鼠在糖尿病方面有顯著的扭轉(zhuǎn)（即使在疾病晚期的小鼠中也是如此），它們恢復(fù)了健康的胰島素生產(chǎn)，降低了胰島素抵抗，并表現(xiàn)出了更穩(wěn)定的血糖水平。

機(jī)制探索表明，模擬空腹的飲食策略在成年小鼠中開(kāi)啟了通常只在胚胎小鼠胰腺發(fā)育時(shí)活躍的基因。這些基因促進(jìn)一個(gè)被稱(chēng)為neurogenin-3的蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，zui終產(chǎn)生了新的、健康的、能生產(chǎn)胰島素的β細(xì)胞。

10# Cell：DNA損傷期間，基因轉(zhuǎn)錄會(huì)發(fā)生什么變化？

UV Irradiation Induces a Non-coding RNA that Functionally Opposes the Protein Encoded by the Same Gene

當(dāng)DNA受到損傷時(shí)，細(xì)胞會(huì)激活相關(guān)的基因來(lái)修復(fù)損傷，并減緩很多其他基因的轉(zhuǎn)錄。2016年，英國(guó)Francis Crick研究所的Jesper Svejstrup及其同事們鑒定出了紫外線誘導(dǎo)DNA損傷后（after UV-induced DNA damage）與轉(zhuǎn)錄相關(guān)變化有關(guān)的一些因素（factors associated with transcription-related changes），包括ASCC3（該基因編碼了參與調(diào)控基因表達(dá)的蛋白）的轉(zhuǎn)錄。

在2017年2月23日發(fā)表于Cell雜志上的這篇論文中，Svejstrup等發(fā)現(xiàn)，正常情況下較長(zhǎng)的ASCC3轉(zhuǎn)錄物（transcripts）會(huì)在DNA受到損傷后變得更短。而敲除短的ASCC3轉(zhuǎn)錄物（在紫外線照射后產(chǎn)生的）會(huì)阻止細(xì)胞恢復(fù)正常的轉(zhuǎn)錄水平。“如果沒(méi)有短的ASCC3轉(zhuǎn)錄物，細(xì)胞就不再能對(duì)DNA損傷做出正確的反應(yīng)，并且會(huì)死亡。”Svejstrup解釋道。

不過(guò)，對(duì)于短版的ASCC3轉(zhuǎn)錄物是如何幫助修復(fù)損傷的，科學(xué)家們還未找到答案。

責(zé)編：悠然

參考資料：

Best of Cell 2017

Study identifies 'night owl' gene variant

劉志杰課題組在《Cell》報(bào)道大ma素受體的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究結(jié)果

More evidence that Zika mRNA vaccines can stop viral replication in mice

What happens to gene transcription during DNA damage?

Noncoding RNA Helps Cells Recover from DNA Damage