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圖片來源：Science（DOI: 10.1126/science.aao3859）

在題為“Germinal center antibody mutation trajectories are determined by rapid self/foreign discrimination”的這篇論文中，悉尼Garvan醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)中的一類“壞抗體”能夠?yàn)閷?duì)抗入侵微生物提供至關(guān)重要的保護(hù)。

之所以被稱為“壞抗體”，是因?yàn)?/strong>這類抗體會(huì)對(duì)機(jī)體自身組織產(chǎn)生反應(yīng)，并可能會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病。由于這個(gè)原因，人們一度認(rèn)為它們長(zhǎng)期處于不活躍的狀態(tài)。

然而這項(xiàng)新研究表明，當(dāng)機(jī)體面臨其他抗體不能解決的疾病威脅時(shí)，這類“壞抗體”會(huì)經(jīng)歷一個(gè)快速的“救贖”（redemption，從“壞”變“好”）過程。經(jīng)過“救贖”的壞抗體不再對(duì)機(jī)體自身產(chǎn)生威脅，反而成了對(duì)抗疾病的強(qiáng)大武器，尤其是針對(duì)那些通過將自己偽裝成正常組織來躲避免疫系統(tǒng)攻擊的疾病。

“壞抗體”藏在沉默的B細(xì)胞中

彎曲桿菌（Campylobacter）、HIV等是讓免疫系統(tǒng)zui“頭疼”的目標(biāo)，因?yàn)樗鼈円呀?jīng)進(jìn)化到幾乎和機(jī)體自身的分子一樣。為了了解免疫系統(tǒng)是如何識(shí)別這些“披著羊皮的狼”的，科學(xué)家們關(guān)注了血液中一支神秘的免疫細(xì)胞大軍。這支沉默的細(xì)胞jun隊(duì)包含了數(shù)百萬被稱為B細(xì)胞（這類細(xì)胞可產(chǎn)生對(duì)抗疾病的抗體）的免疫細(xì)胞。不過，不同于其他B細(xì)胞，這支B細(xì)胞jun隊(duì)對(duì)機(jī)體構(gòu)成了威脅。因?yàn)?，正是它們?fù)責(zé)產(chǎn)生前文提到的“壞抗體”。也正是由于這個(gè)原因，它們長(zhǎng)期處于沉默狀態(tài)（無效能狀態(tài)）。

這篇新論文的共同通訊作者Chris Goodnow教授在30年前就發(fā)現(xiàn)了這些沉默的細(xì)胞，并從那時(shí)起，一直致力于研究它們的功能。“我對(duì)這些細(xì)胞的zui大疑惑是，它們?yōu)楹未嬖?，并且?shù)量如此之多？為什么機(jī)體要保留這些細(xì)胞，而不是*摧毀它們呢？”他說。

這項(xiàng)新成果似乎回答了這些問題。論文的*作者Deborah Burnett博士說：“我們發(fā)現(xiàn)，這些沉默的細(xì)胞確實(shí)有著非常重要的用途：為對(duì)抗入侵者提供武器。”

Credit: CC0 Public Domain

3個(gè)微小的DNA改變讓抗體“由壞變好”

研究中，借助復(fù)雜的臨床前小鼠模型，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)遭遇與自體組成高度相似的入侵者時(shí)，這些沉默的細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生抗體。zui重要的是，在這些細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊之前，它們產(chǎn)生的抗體會(huì)首先通過對(duì)其DNA序列的微小改變來實(shí)現(xiàn)“救贖”。這一“救贖”過程不僅會(huì)使得“壞抗體”不再攻擊“自己”（self），還會(huì)讓它們快速變成對(duì)抗外來入侵者的有力武器。

在測(cè)試的模型系統(tǒng)中，僅3個(gè)DNA變化就能讓抗體“由壞變好”。其中，*個(gè)改變阻止了抗體與“自己”的結(jié)合，另外2個(gè)改變?cè)黾恿丝贵w特異性結(jié)合入侵者的能力。研究還發(fā)現(xiàn)，這些“變好”的抗體恰好匹配存在于外來分子上的、一個(gè)納米級(jí)的“酒窩”（dimple），但這個(gè)結(jié)構(gòu)在自身分子上并不存在。

破解了困擾科學(xué)家們幾十年的謎題

這些發(fā)現(xiàn)似乎破解了困擾科學(xué)家們幾十年的一個(gè)謎題，即，免疫系統(tǒng)究竟是如何做到在攻擊“與機(jī)體自身分子幾乎*相同的入侵微生物”的同時(shí)，又不對(duì)機(jī)體自身發(fā)動(dòng)攻擊的？

論文的共同通訊作者Daniel Christ教授說：“這項(xiàng)研究讓我們踏上了一段激動(dòng)人心的旅程。我們不僅發(fā)現(xiàn)了一種新的免疫力，還準(zhǔn)確確認(rèn)了壞抗體是如何變好的。” 作者們希望，未來，研究人員不會(huì)再忽視這群沉默的B細(xì)胞。

“我們?cè)?jīng)認(rèn)為，這些有害抗體是被丟棄的，就像垃圾桶中的‘壞蘋果’，沒有人知道這些‘壞抗體’也可以變好。新研究將從根本上改變?nèi)藗儗?duì)免疫系統(tǒng)如何保護(hù)機(jī)體的認(rèn)識(shí)。而這種新的認(rèn)識(shí)意味著，‘壞抗體’將成為開發(fā)HIV和其他疾病疫苗的、非常有價(jià)值的資源。” Goodnow教授總結(jié)道。

責(zé)編：風(fēng)鈴

參考資料：

Bad antibodies made good: The immune system's secret weapon uncovered