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CTRP1与动脉粥样硬化风险因素
阅读：2178 发布时间：2013-5-20CTRP1 与动脉粥样硬化风险因素
高血压、糖脂代谢紊乱和肥胖已成为*的动脉粥样硬化风险因素，且血小板黏附聚集在动脉粥样硬化斑块形成的各阶段发挥作用。近期研究显示CTRP1 与上述代谢异常及动脉粥样硬化的发生相关，可促进高血压的发病，但又参与糖脂代谢的调节，改善肥胖。
1.CTRP1 与高血压：高血压是一种由遗传因素和环境因素共同作用引起的多基因遗传病，CTRP1 刺激肾上腺分泌醛固酮，进而通过肾素一血管紧张素一醛固酮系统参与高血压的发病。Seccia 等发现在人类肾上腺及其周围脂肪组织，以及肾上腺髓质瘤、醛固酮腺瘤等肾上腺病理组织中CTRP1 均表达，Jeon 等研究人类肾上腺组织以及肾上腺皮质细胞系H295R 细胞，结果显示CTRP1 在肾上腺皮质球状带特异性表达，通过诱导细胞色素P450 11β 羟化酶2 （CYP11β2 ）的表达而刺激醛固酮产生，免疫沉淀分析发现高血压患者血清中CTRP1 的水平明显高于健康对照组。此外，CTRP1 处理H295R 细胞后不仅直接增加CYP11β2 的表达，又可提高细胞内钙浓度、神经生长因子诱导的克隆B （NGFIB ）和Nur 相关因子1 （NURR1 ）水平，从而增强CTRP1 对醛固酮的正向调节作用。CTRP1 与其特异受体结合诱导醛固酮分泌，血管紧张素Ⅱ可通过刺激CTRP1 蛋白分泌来增加醛固酮的产生，且血管紧张素Ⅰ受体拮抗剂氯沙坦不能阻断CTRP1 诱导的CYP11β2 基因的表达。CTRP1 作为一种内源性醛固酮刺激因子，其诱导醛固酮产生的确切分子机制尚需进一步研究。
2.CTRP1 与糖代谢：CTRP1 在多组织部位发挥明显降糖作用。脂联素缺失的小鼠存在胰岛素抵抗及血糖升高，动物实验显示脂联素缺失的小鼠体内血浆CTRP1 的水平明显提高，提示CTRP1 在体内可能与脂联素发挥互补作用。另外，与空白对照相比，体外重组CTRP1 注入C57BL/6 小鼠体内能显著降低其血糖水平。CTRP1 在肝、肌肉组织和其他靶组织器官也能发挥降糖作用。Wong 等在分化的鼠C2C12 肌管以重组CTRP1 特异性地激活蛋白激酶B （Akt ）和p44/42 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK ）信号通路后发现，Akt 的激活增加了葡萄糖转运体4 （GLUT4 ）向质膜的转运，从而增强肌肉组织对葡萄糖的吸收。Nawrocki 等发现TZD 改善胰岛素抵抗的机制也与CTRP1 的作用密切相关。Wong 等对ob/ob 小鼠以每天15 μg/g 罗格列酮连续给药，3 周后ob/ob 小鼠脂肪组织的CTRP1 和脂联素的水平较基线明显增高，提示尽管分泌CTRP1 和脂联素的主要细胞类型不同，两者之间可能存在反馈调节机制，共同参与糖代谢的调节。虽然CTRP1 与脂联素的结构相似，但CTRP1 是否通过脂联素受体调节糖脂代谢尚不明确。
3.CTRP1 与脂代谢：Peterson 等的研究表明肥胖小鼠体内CTRP1 水平下降，在过量表达CTRP1 的转基因小鼠体内，高脂饮食导致的体重增加明显改善，CTRP1 可显著降低饮食诱导肥胖小鼠的体重。其主要机制是CTRP1 通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK ）信号转导通路加强脂肪酸代谢和能量输出。乙酰辅酶A 羧化酶（ACC ）是脂肪酸合成的限速酶，同时也是AMPK 的下游靶分子，激活的AMPK 使其磷酸化抑制其功能，从而抑制脂肪酸的合成。在转基因小鼠的骨骼肌组织中，高表达的CTRP1 通过激活AMPK 信号通路增加能量输出，激活的AMPK 及其下游靶分子ACC 被高度磷酸化，磷酸化的ACC 抑制脂肪酸的合成，加强线粒体的脂肪酸氧化。另外，采用重组CTRP1 灌注分离的骨骼肌细胞同样可以加强AMPK 的信号转导作用，增加脂肪酸的氧化代谢。所以，作为脂质代谢的一种新型调节因子，CTRP1 在脂肪组织和全身能量代谢平衡中发挥重要作用。
4.CTRP1 与肥胖：肥胖可致明显的胰岛素抵抗，而CTRP1 可显著改善肥胖小鼠外周组织的胰岛素抵抗。在校正高脂饮食小鼠胰岛素释放量的差别后，与野生型小鼠相比，CTRP1 的转基因小鼠外周组织的胰岛素敏感性明显改善。
现已*脂肪细胞是一种内分泌细胞，肥胖者脂肪细胞增生、肥大，可分泌大量促炎或炎症因子，因此有科学家提出“肥胖是一种低度的炎症状态”。TNF-α 作为*肥胖和炎症的分子，在调节脂肪细胞和炎症反应中发挥多种功能。LPS 可刺激机体产生大量的TNF-α 、IL-1β 等炎症因子，实验表明小鼠附睾脂肪组织CTRP1mRNA 的表达并不直接由LPS 诱导，而是通过TNF-α 、IL-1β 的诱导而升高。因此，CTRP1 的表达水平可能与上述脂肪组织的炎症状态相关，但其在脂肪组织的确切作用尚不明了，炎症因子是否诱导其他部位脂肪组织CTRP1 的表达有待进一步研究。
5.CTRP1 与血小板聚集和血栓形成：Lasser 等发现CTRP1 在血管系统中不仅对胶原有亲和力，而且能阻止胶原诱导的血小板激活及血栓形成，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用。在血管中血小板和内皮细胞的相互作用表现在血小板通过膜黏附受体糖蛋白（GP I b/Ⅸ/V ）黏附到胶原联合的血管性假血友病因子（vWF ）上，通过GPⅥ 黏附到胶原蛋白上之后，激活的血小板内的整合素受体GPⅡb/Ⅲa 和α2β1 转位到细胞膜表面，同时血小板表面发生伸展，这都有助于血小板与自身及其他细胞间的连接作用。vWF 的A3 结构域主要与胶原Ⅰ结合，vWF 的A1 结构域在结合血小板GP Ⅰb 受体中起主要作用。静止状态的体外小动脉中，CTRP1 能够阻止分离的A1 和A3 结构域与胶原I 的结合，而在剪切力作用下，CTRP1 不能抑制vWF 包被的细胞表面血小板的滚动，提示CTRP1 不是直接干预vWF 和血小板的相互作用，而是通过阻止vWF 的A1 结构域和血小板GP Ⅰb 受体结合发挥作用。GPⅥ 通过结合到胶原的CRP 结构域调节胶原介导的血小板功能，CTRP1 结合胶原的位点与GPⅥ 的结合位点部分重叠，还通过结合非CRP 结构域的其他位点，抑制胶原诱导的血小板黏附、聚集和血小板血栓形成。静止状态下，CTRP1 对纯化的整合素受体α2β1Ⅰ 型结构域没有影响，其是否作用于整合素受体GPⅡb/Ⅲa 尚未探究。
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