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我國填補(bǔ)禽流感病毒聚合酶結(jié)構(gòu)研究空白
最近更新時(shí)間：2013-6-6
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我國填補(bǔ)禽流感病毒聚合酶結(jié)構(gòu)研究空白
《自然》雜志7月9日在線發(fā)表由中國科學(xué)院生物物理研究所研究員劉迎芳領(lǐng)導(dǎo)的研究組和南開大學(xué)饒子和院士領(lǐng)導(dǎo)的南開大學(xué)—清華大學(xué)—生物物理所聯(lián)合研究組，共同完成的一項(xiàng)有關(guān)禽流感病毒聚合酶結(jié)構(gòu)的研究，在上揭示出流感病毒聚合酶關(guān)鍵部分PA亞基與PB1多肽復(fù)合體的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，*禽流感病毒聚合酶結(jié)構(gòu)領(lǐng)域研究的空白。這一結(jié)構(gòu)的解析，為研究禽流感病毒的復(fù)制機(jī)制，以及設(shè)計(jì)抗流感病毒的藥物提供了真實(shí)可用的模型。
該研究得到了國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科技部和中國科學(xué)院的支持，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所研究員陳化蘭和中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院中檢所研究員于康震提供了禽流感病毒 （ H5N1/goose/Gu-angdong/1996） 的cDNA。
近年來，由H5N1亞型禽流感病毒引起的疫情的廣泛傳播對(duì)人類健康造成性重大威脅。由于病毒的不斷變異，開發(fā)新型抗流感藥物已成為世界科學(xué)界一項(xiàng)極為緊迫的重大研究課題。其中，揭示與流感病毒密切相關(guān)的蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，不僅對(duì)揭示流感病毒復(fù)制機(jī)制具有重要科學(xué)意義，而且對(duì)開發(fā)抗流感病毒藥物具有重要價(jià)值。
據(jù)劉迎芳介紹，流感病毒基因組含有8個(gè)RNA片段，已知可以編碼11種病毒蛋白質(zhì)。其中，由PA、PB1和PB2這3個(gè)亞基組成的聚合酶復(fù)合體是負(fù)責(zé)病毒基因組RNA復(fù)制以及病毒mRNA轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵組分，同時(shí)由于它的高度保守性、低突變率，成為抗流感病毒藥物設(shè)計(jì)的重要靶點(diǎn)。多年來的研究認(rèn)為，PB1是病毒RNA聚合酶的催化亞基，負(fù)責(zé)病毒RNA的復(fù)制以及轉(zhuǎn)錄；PB2是負(fù)責(zé)以一種稱為“Snatch”的方式奪取宿主mRNA的CAP帽子結(jié)構(gòu)用于病毒mRNA轉(zhuǎn)錄；而PA亞基不但參與病毒復(fù)制過程，而且還參與病毒RNA轉(zhuǎn)錄、內(nèi)切核酸酶活性、具有蛋白酶活性以及參與病毒粒子組裝等多種病毒活動(dòng)過程，因而在整個(gè)聚合酶復(fù)合體的研究中顯得格外重要。
研究人員利用全新的思路，解析了PA與PB1氨基端多肽蛋白復(fù)合體的2.9埃分辨率晶體結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)清晰顯示了PA與PB1多肽相互作用模式，發(fā)現(xiàn)該作用位點(diǎn)的氨基酸殘基在流感病毒中高度保守，這為廣譜抗流感（包括人流感和禽流感）藥物研究提供了一個(gè)理想的靶蛋白。同時(shí)，根據(jù)該復(fù)合體結(jié)構(gòu)以及已知的一些蛋白突變體研究結(jié)果，推測(cè)了PA亞基在聚合酶中的作用，為進(jìn)一步研究提供了分子基礎(chǔ)。
有關(guān)專家表示，我國科學(xué)家在這一領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，對(duì)揭示流感病毒聚合酶作用機(jī)制以及開展針對(duì)流感病毒藥物設(shè)計(jì)工作都具有十分重要的意義。