PF-3845  1196109-52-0

 PF3845
分子式：C24H23F3N4O2   分子量：456.46
 
產(chǎn)品描述
PF-3845 是有效的，選擇性，不可逆的FAAH抑制劑，Ki為230 nM,對(duì)FAAH2幾乎沒(méi)有作用活性。
靶點(diǎn)
FAAH
         
IC50
230 nM (Ki)
         
體外研究
PF-3845通過(guò)使FAAH的絲氨酸親核試劑氨甲?；x擇性抑制FAAH。PF-3845處理，導(dǎo)致FAAH處理的油酸酰胺水解的進(jìn)展曲線(xiàn)發(fā)生彎曲，這與不可逆抑制機(jī)制相*。PF-3845按兩步機(jī)制抑制FAAH，包括 PF-3845 與 FAAH的可逆結(jié)合,第二步化學(xué)步驟導(dǎo)致共價(jià)鍵的形成。結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)研究顯示，與之前描述的抑制劑(URB597, PF-750)相比，PF-3845提高的效力，可能來(lái)源于范德瓦爾斯與疏水性FAAH?；溄Y(jié)合通道。這種假設(shè)得到SAR數(shù)據(jù)支持，SAR數(shù)據(jù)來(lái)源于一系列PF-3845聯(lián)芳醚類(lèi)似物,在類(lèi)似物中引入活性嚴(yán)重受損的抑制劑的某些區(qū)域的極性基團(tuán)。
體內(nèi)研究
PF-3845處理的小鼠(10 mg/kg,腹腔注射)，在腦中FAAH快速*失活， 通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性活性為基礎(chǔ)的蛋白譜(ABPP)與絲氨酸水解酶指向的探針?lè)姿猁}(FP)-羅丹明。 PF-持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間機(jī)能，高達(dá)24小時(shí)。PF-3845處理的小鼠，腦中 AEA和其他 NAEs 水平顯著提高(>10倍)。FAAH 是AEA-降解酶脂肪酸酰胺水解酶。PF-3845(1–30 mg/kg,口服處理)抑制機(jī)械性疼痛，這種作用具有劑量依賴(lài)性，zui低有效劑量(MED)為3 mg/kg (PF-3845處理大鼠4小時(shí)分析)。更高劑量(10 和30 mg/kg), PF-3845同等程度抑制疼痛反應(yīng)，程度比非甾體類(lèi)抗炎藥Naproxen(10mg/kg,口服處理)強(qiáng)。PF-3845(10 mg/kg,腹腔注射)處理注射鹽水的爪子，顯著逆轉(zhuǎn)LPS誘導(dǎo)的觸覺(jué)異常疼痛。
溶解性
DMSO 91 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 91 mg/mL
穩(wěn)定性
2年 -20°C粉狀，6月-80°C溶于DMSO
特征
PF-3845 是 PF-750衍生物，通過(guò)共價(jià)可逆機(jī)制抑制FAAH，但是作用效果溫和，與PF-750或研究充分的氨基甲酸酯FAAH 抑制劑URB597相比，PF-3845作用于FAAH，Kinact/ Ki值高10到20倍。