MK-2461  917879-39-1

 MK-2461
分子式：C24H25N5O5S  分子量：495.55
 
產(chǎn)品描述
MK-2461是有效的，多靶點(diǎn)抑制劑，作用于c-Met(WT/mutants)，IC50為0.4-2.5 nM,對(duì)Ron, 和Flt1作用效果稍弱;作用于c-Met比作用于FGFR1, FGFR2, FGFR3, PDGFRβ, KDR, Flt3, Flt4, TrkA, 和 TrkB選擇性高8到30倍。
靶點(diǎn)
c-Met
Ron
Flt1
Flt3
PDGFRβ
Mer
IC50
2.5 nM
7 nM
10 nM
22 nM
22 nM
24 nM
體外研究
MK-2461能有效抑制FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB和Flt4，IC50分別為65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM,和 78 nM。相比于野生型c-Met,，MK-2461更有效地抑制致原癌基因c-Met突變體 N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D,和M1250Tn1100y， IC 50分別為1.5 nM, 1.5 nM, 1.0 nM, 0.5 nM, 和0.4 nM。MK-2461與磷酸化c - met結(jié)合更強(qiáng)。MK-2461有效抑制ATP誘導(dǎo)的c-Met自身磷酸化產(chǎn)生在羧基端對(duì)接域，而不是激活環(huán)。與此相反，MK-2461在Kato III細(xì)胞和h1703細(xì)胞中抑制FGFR2 (Y653/Y654)和 PDGFR-α (Y849)的激活環(huán)磷酸活化，IC 50均 < 0.3μM。MK-2461在4MBr-5細(xì)胞中抑制肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的絲裂原，IC 50為204nM，和在HPAF II 細(xì)胞中肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的遷移，IC 50為404 nM，以及肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的MDCK細(xì)胞分支管型的形成。此外，MK-2461有效抑制由還Tpr-Met或Tpr-Met（y362c）突變的32D細(xì)胞中IL-3非依賴(lài)性增殖，IC 50 為~ 100nM。MK-2461明顯抑制廣譜腫瘤細(xì)胞系增殖，特別是針對(duì)高表達(dá)MET和FGFR2的癌細(xì)胞
體內(nèi)研究
MK-2461治療顯著抑制在GTL-16 腫瘤中c-Met（y1349）磷酸化，IC 50 ~ 1μM?？诜﨧K-2461劑量為10mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg，每日兩次，或200mg/kg，每日一次?？诜幚砜捎行б种艷TL-16移植小鼠模型中腫瘤生長(zhǎng)，抑制率分別為62%，77%，75%，和90%。同樣，MK-2461處理含c-Met單核苷酸突變T3936C和T3997C的NI H3T 3腫瘤細(xì)胞，劑量為134 mg/kg，每天兩次，抑制率分別為78%和62%。
溶解性
DMSO 99 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 <1 mg/mL
穩(wěn)定性
2年 -20°C粉狀，6月-80°C溶于DMSO
特征
區(qū)別于其他已知的ATP競(jìng)爭(zhēng)性酪氨酸激酶抑制劑，MK-2461優(yōu)先結(jié)合激活的c - Met。而其它抑制物多不具有結(jié)合偏好或優(yōu)先于結(jié)合未激活激酶。