CH5424802 1256580-46-7

Alectinib；CH5424802
分子式： C30H34N4O2   分子量：482.62
 
 
產(chǎn)品描述
CH5424802是有效的ALK抑制劑，IC50為1.9 nM,對(duì)L1196M突變型敏感，作用于ALK比 PF-02341066, NVP-TAE684 和PHA-E429選擇性高。
靶點(diǎn)
ALK
ALKF1174L
ALKR1275Q
     
IC50
1.9 nM
1 nM
3.5 nM
     
體外研究
CH5424802作用于ALK 為ATP競(jìng)爭(zhēng)性的，解離常數(shù)(KD)為2.4 nM。CH5424802對(duì)ALK 和L1196M 具有強(qiáng)大的抑制效果，Ki分別為0.83 和1.56 nM。 CH5424802作用于表達(dá)EML4-ALK的NCI-H2228 NSCLC細(xì)胞，抑制ALK自磷酸化。CH5424802 也抑制STAT3 和AKT,而不是 ERK1/2的磷酸化。CH5424802 *抑制STAT3在Tyr705位點(diǎn)的磷酸化。CH5424802優(yōu)先有效作用于表達(dá)EML4-ALK的NCI-H2228細(xì)胞，而不作用于融合ALK的陰性 NSCLC細(xì)胞系，包括單層培養(yǎng)的HCC827細(xì)胞(EGFR外顯子19缺失), A549細(xì)胞(KRAS突變), 或NCI-H522細(xì)胞(EGFR 野生型, KRAS 野生型, 和ALK野生型)。CH5424802作用于 NCI-H2228球體細(xì)胞，引起凋亡標(biāo)記—caspase-3/7樣激活。CH5424802抑制含NPM-ALK融合蛋白的兩種淋巴瘤細(xì)胞, KARPAS-299和SR生長(zhǎng),為不影響不含ALK融合的 HDLM-2淋巴瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。CH5424802 作用于KARPAS-299具有高度靶向選擇性和更強(qiáng)的抗增殖活性。CH5424802抑制KAPRAS-299，IC50為3 nM, 抑制KDR， IC50為1.4 μM。CH5424802代謝穩(wěn)定性很高。
體內(nèi)研究
CH5424802口服處理，抑制腫瘤生長(zhǎng)，這種作用存在劑量依賴性，ED50為0.46 mg/kg。CH5424802按20 mg/kg劑量處理，引起腫瘤快速衰退，衰退達(dá)168%,處理11天后(在第28天)每個(gè)鼠中的腫瘤體積<30 mm3, 維持有效的抗腫瘤效果，且在4周的無(wú)藥處理期間，不會(huì)出現(xiàn)腫瘤再生長(zhǎng)。CH5424802 處理小鼠的半衰期和口服生物有效性分別為8.6 小時(shí)和 70.8%。按6 mg/kg重復(fù)劑量處理，在2,7,和24小時(shí)后，平均血漿水平達(dá)到1.7,1.5,和0.3 nM。CH5424802處理抑制腫瘤生長(zhǎng)。CH5424802按20 mg/kg劑量處理 KARPAS-299 和 NB-1，在第20天，腫瘤生長(zhǎng)抑制達(dá) 119% 和104%。CH5424802 抑制STAT3磷酸化，這種作用存在劑量依賴性(2-20 mg/kg)。CH5424802處理的移植瘤中，觀察到AKT磷酸化部分降低。
溶解性
DMSO 3 mg/mL，水 <1 mg/mL，乙醇 <1 mg/mL
穩(wěn)定性
2年 -20°C粉狀，6月-80°C溶于DMSO