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南京医科大学PNAS文章
阅读：351 发布时间：2013-8-10来自南京医科大学，美国宾州大学医学院等处的研究人员在研究中发现了一种激酶：SAD-A能作为mTOR复合物1（mTORC1）信号的传递因子，调控胰岛β细胞的形态和功能，由此揭示了一种mTORC1信号调控的新机制，这一研究成果公布在PNAS杂志上。
文章的通讯作者分别是南京医科大学基础医学院韩晓教授，以及美国宾州大学史裕光教授，这两位学者均在糖尿病等疾病分子作用机理方面取得了重要的成果。
人体内所有细胞都会表达mTOR蛋白，这种关键蛋白的信号途径能感知并整合细胞生长信号，而mTOR蛋白就是连接这些信号和特殊能量调节，以及消耗营养生物合成（比如蛋白和脂质合成）过程之间的桥梁。
在哺乳动物中mTOR能与其他不同的蛋白结合，形成了两种复合体mTORC1和mTORC2。mTORC1对于雷帕霉素（rapamycin）敏感。过去的十几年里研究主要集中于mTORC1，科学家们发现这种蛋白的功能障碍会增加肿瘤和糖尿病的发病率，其中对于后者的影响，表现之一就是胰岛β细胞功能调控方面，但是科学家们还并不清楚其中具体的分子机制。
在这篇文章中，研究人员发现一种称为SAD-A的激酶能作为mTOR复合物1（mTORC1）信号的传递因子，调控胰岛β细胞的形态和功能，这种酶只在胰腺和大脑中表达，属于5'单磷酸腺苷活化蛋白激酶相关蛋白激酶。
研究人员还通过敲除SAD-A进行了深入研究，发现这种敲除会导致葡萄糖刺激胰岛素分泌和小岛（petite islets）缺陷，与小鼠中由于核糖体蛋白S6激酶1的敲除引发的缺陷相似，核糖体蛋白S6激酶1是mTORC1的下游靶标。
同时选择性敲除胰腺SAD-A也会减小胰岛β细胞的含量，而SAD-A的过度表达则会显著增加小鼠胰岛素瘤细胞系β细胞的含量，这些也都与上述研究结果一致。
另外研究人员发现葡萄糖能显着刺激小鼠胰岛中SAD-A蛋白的表达，而mTORC1抑制剂雷帕霉素则能阻止其表达，这直接证明了SAD-A是胰岛β细胞中mTORC1信号的一个*信号接收和传递因子。而且SAD-A mRNA的5'非翻译区结构严谨，需要mTORC1信号开启翻译。
这些研究结果均指出，SAD-A是mTORC1信号中一种*的胰腺特异性效应蛋白，能介导mTORC1信号的调控作用。
韩晓教授研究组此前还曾发现了地塞米松诱导胰岛β细胞功能障碍的机制，他们证实了地塞米松剂量和时间依赖性增加FoxO1的mRNA和蛋白表达，同时又降低PDX-1的mRNA和蛋白表达水平，并通过进一步研究表明，FoxA2对FoxO1和PDX-1表达的调控参与了地塞米松诱导的胰岛β细胞功能障碍。
研究报道了FoxA2可以结合到FoxO1基因启动子区从而促进FoxO1基因的表达，而胰岛β细胞在短时间地塞米松刺激时，结合在PDX-1启动子区的FoxA2将与PDX-1启动子发生解离，转而与FoxO1启动子区结合，导致PDX-1表达下降，FoxO1表达上升；随着时间的延长，表达上升的FoxO1与FoxA2竞争PDX-1启动子区共同的DNA结合位点，进一步维持了β细胞内PDX-1低表达的状态，但地塞米松对FoxA2表达和出入核无明显影响。