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新型高效糖尿病治療藥物開發(fā)研究獲進(jìn)展
2021年01月08日 15:17:32
來源：合肥物質(zhì)科學(xué)研究院 點(diǎn)擊量：4121
近日，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院王俊峰課題組對(duì)糖尿病候選藥物FGF21進(jìn)行改造后制成FGF21ss，糖尿病小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明FGF21ss表現(xiàn)出更加優(yōu)異的降血糖、減體重效果，具有良好的成藥性。相關(guān)研究成果已與多家企業(yè)達(dá)成初步意向，共同推進(jìn)臨床試驗(yàn)和產(chǎn)業(yè)化工作。
【化工儀器網(wǎng) 科技前沿】近日，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院王俊峰課題組對(duì)糖尿病候選藥物FGF21進(jìn)行改造后制成FGF21ss，糖尿病小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明FGF21ss表現(xiàn)出更加優(yōu)異的降血糖、減體重效果，具有良好的成藥性。相關(guān)研究成果已與多家企業(yè)達(dá)成初步意向，共同推進(jìn)臨床試驗(yàn)和產(chǎn)業(yè)化工作。 
目前，糖尿病藥物治療以控制血糖、延緩相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生為主，并不能徹底治愈糖尿病，其主要原因在于糖尿病治療藥物作用機(jī)制多數(shù)圍繞胰島素具有的降血糖功能展開，而未針對(duì)糖尿病真正的病因——胰島素抵抗。因此，開發(fā)可改善胰島素抵抗的治療藥物，將有助于更好地治療糖尿病。
FGF21是一種人自身具有的調(diào)節(jié)代謝的內(nèi)分泌蛋白質(zhì)，具有改善機(jī)體的胰島素抵抗、促進(jìn)糖脂能量代謝、消耗多余葡萄糖及脂類、逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激反應(yīng)引起的細(xì)胞凋亡(如糖尿病并發(fā)癥大血管病變、動(dòng)脈粥樣硬化等)等優(yōu)點(diǎn)，有治療肥胖癥、糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝相關(guān)疾病的潛力。目前，基于FGF21的藥物開發(fā)取得了系列進(jìn)展，但并未較好地解決FGF21藥代動(dòng)力學(xué)和穩(wěn)定性較差，需要頻繁給藥的問題，阻礙了臨床應(yīng)用。
科研人員依托穩(wěn)態(tài)強(qiáng)磁場(chǎng)實(shí)驗(yàn)裝置，運(yùn)用核磁共振波譜學(xué)手段解析FGF21的溶液結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)FGF21本身結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性較低，為此研究人員使用蛋白質(zhì)工程手段對(duì)FGF21進(jìn)行改造，終獲得了一個(gè)新的變體FGF21SS。在蛋白質(zhì)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)GF21SS表現(xiàn)出遠(yuǎn)優(yōu)于FGF21的熱穩(wěn)定性；糖尿病小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明FGF21SS展現(xiàn)出更高的生物學(xué)活性：在炎癥脂肪細(xì)胞中，能夠逆轉(zhuǎn)由炎癥因子引起的細(xì)胞胰島素抵抗，恢復(fù)對(duì)胰島素的敏感性；在治療肥胖小鼠的糖尿病實(shí)驗(yàn)中，具有優(yōu)異的降血糖、減體重和降低血清胰島素的能力，且優(yōu)于FGF21。
由于FGF21ss的熱穩(wěn)定性高，有利于藥物的制作、存儲(chǔ)以及運(yùn)輸，且其降血糖活性功能有較大提高，可有效減少給藥次數(shù)，改善糖尿病患者的治療方案。目前，該藥物的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程正在穩(wěn)步推進(jìn)，未來有望在完成臨床轉(zhuǎn)化后用于糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝等慢性代謝性疾病治療。
相關(guān)研究成果發(fā)表在《歐洲分子生物學(xué)組織報(bào)告》(EMBO reports)上。合肥研究院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心研究員王俊峰、戴晗為論文的通訊作者，博士朱磊、趙宏鑫和劉娟娟為論文的共同第一作者。合肥工業(yè)大學(xué)和溫州醫(yī)科大學(xué)科研人員參與研究工作。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和強(qiáng)磁場(chǎng)安徽省實(shí)驗(yàn)室的支持。
FGF21結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)性以及FGF21SS蛋白質(zhì)工程改造示意圖
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