MLN4924 905579-51-3

MLN-4924
分子式：C21H25N5O4S   分子量：443.52
 
產(chǎn)品描述
MLN-4924 是Nedd8 激活酶(NAE) 的小分子抑制劑，IC50為4 nM。
靶點(diǎn)
NAE
UAE
SAE
UBA6
   
IC50
4.7 nM
1.5 μM
8.2 μM
1.8 μM
   
體外研究
MLN4924在結(jié)構(gòu)上與59-磷酸腺苷（AMP）相關(guān)，是NAE反應(yīng)的緊密結(jié)合產(chǎn)物。MLN4924 (3 μM) 作用于HCT-116細(xì)胞裂解液，選擇性抑制NAE。MLN4924 (3 μM)作用于HCT-116細(xì)胞，抑制<9％的整體蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)。MLN4924作用于 HCT-116細(xì)胞，降低Ubc12-NEDD8硫酯和NEDD8-Cullin的結(jié)合物，這種作用存在劑量依賴性， IC50<0.1 μM，使CRL底物CDT1, p27 和 NRF2, 而不是非-CRL底物大量增加。MLN4924(3 μM)處理HCT-116細(xì)胞，在早期8小時(shí)，導(dǎo)致細(xì)胞在S期累積，在24小時(shí)的時(shí)候使含4N DNA含量的細(xì)胞具有顯著比例。MLN4924 (3 μM) 作用于ABC DLBCL細(xì)胞，導(dǎo)致pIkappaBalpha的快速累積, 降低核p65含量, 降低核轉(zhuǎn)錄因子-kappaB (NF-kappaB) 轉(zhuǎn)錄活性, 和G(1) 期停滯, zui終導(dǎo)致誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,這些與有效抑制NF-kappaB 通路相*。MLN4924 (1 μM) 通過穩(wěn)定DNA復(fù)制因子Cdt 1，而觸發(fā)DNA的復(fù)制，且抑制細(xì)胞增殖，Cdt 1是cullins 1 和 4的一種底物。MLN4924 (1 μM) 足夠提升Cdt1長(zhǎng)達(dá)4-5小時(shí)，足夠誘導(dǎo)DNA復(fù)制，并激活細(xì)胞凋亡和衰老途徑。MLN4924處理，誘導(dǎo)衰老表型的特性，如放大和扁平的細(xì)胞形態(tài)，證明與衰老相關(guān)的β-Gal染色陽性。MLN4924誘導(dǎo)的衰老與細(xì)胞對(duì)DNA損傷的反應(yīng)相關(guān)，DNA損傷由DNA沉默蛋白CDT1和ORC1的積累導(dǎo)致，是CRL/SCF E3s失活的結(jié)果。MLN4924誘導(dǎo)的衰老是不可逆的，伴隨著p21的持續(xù)積累，和持續(xù)激活的DNA損傷反應(yīng)。
體內(nèi)研究
MLN4924 (60 mg/kg)處理攜帶HCT-116腫瘤的小鼠，在早期30分鐘，就降低NEDD8-cullin水平，這種作用存在劑量和時(shí)間依賴性，且處理1-2小時(shí)后維持zui大作用效果。MLN4924 (60 mg/kg) 作用于攜帶HCT-116腫瘤的小鼠，提高NRF2 和CDT1的 穩(wěn)態(tài)水平，這種作用存在劑量和時(shí)間依賴性。MLN4924(60 mg/kg) MLN4924 (60 mg/kg) 作用于攜帶HCT-116腫瘤的小鼠，導(dǎo)致DNA損傷，提高磷酸化的CHK1水平。MLN4924 按BID schedule at 按30 mg/kg 和 60 mg/kg 劑量處理攜帶HCT-116腫瘤的小鼠，每天處理2次，抑制腫瘤生長(zhǎng)，T/C值分別為0.36 和0.15。MLN4924 (60 mg/kg)處理攜帶人類移植瘤ABC-和GCB-DLBCL的小鼠，抑制NAE 通路生物標(biāo)志物，且*抑制腫瘤生長(zhǎng)。MLN4924 (60 mg/kg)處理攜帶人類移植瘤ABC-DLBCL的小鼠，抑制NF-kappaB通路，且伴隨著腫瘤衰退。
溶解性
DMSO 10 mg/mL
穩(wěn)定性
2年 -20°C粉狀，6月-80°C溶于DMSO
特征
MLN4924是NAE抑制劑，并產(chǎn)生一個(gè)酶催化的共價(jià)的NEDD8-MLN4924加合物。